JAMA：新的基因检测可改善IBD患者治疗的安全性

巯嘌呤类药物（巯基嘌呤和硫唑嘌呤）常用于治疗炎症性肠病（IBD），但是约有15%的患者会因为出现不良反应需要停药。巯嘌呤类药物诱发的骨髓抑制（TIM）累积发生率为7%，通常发生在开始用药的几周内，多数患者没有症状，但可能会发生严重的机会性感染。

[原文来自：www.ii77.com]

近期刊发在《JAMA》杂志上的一项病例对照研究结果显示，一项新的基因检测可改善炎症性肠病（IBD）治疗的安全性，研究团队发现了一种可识别发生药物不良反应患者的基因突变，从而帮助临床医生针对这些患者制定个体化的治疗方案。这一研究发现将降低巯嘌呤类药物不良反应的风险。

IBD包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种无法治愈的疾病，其主要症状为腹泻、腹痛、便血以及体重减轻等。应用抑制免疫系统的药物是IBD的主要治疗手段，但仍有超过一半的CD患者和大约20%的UC患者需要在某个阶段进行手术治疗。约有1/3的IBD患者会使用巯嘌呤类药物治疗，在这些患者中约有7%的人群会出现骨髓抑制，这意味着患者的免疫系统对抗感染的能力下降，感染脓毒症的危险增加。

先前的研究已经确认了一种名为TPMT的基因突变会使接受巯嘌呤类药物诱导的患者容易出现骨髓抑制，如果常规检测提示患者可能携带有缺陷TPMT基因，临床医生则需要调整剂量或完全避免应用巯嘌呤类药物，但只有1/4的发生骨髓抑制的患者存在TPMT异常，这说明可能还与其他基因相关。

研究人员对比分析了491例接受巯嘌呤类药物治疗发生TIM的患者和679例巯嘌呤类药物耐受不受影响的患者的NDA，以确定可能跟这种药物不良反应相关的基因。结果发现一种名为NUDT15的基因突变与骨髓抑制相关，这种基因突变以前只被认为在东亚血统的患者中很重要。

“在对巯嘌呤类药物不良反应进行的最大规模的基因分析中，我们发现了NUDT15基因变异可以帮助临床医生更好地确定哪些患者易受TIM的影响。按照NHS增加个体化用药10年计划，在应用巯嘌呤类药物之前对这种异常基因进行检测，将降低患者风险和NHS与TIM相关成本。”该项研究的首席研究员，来自埃克塞特大学医学院的Tariq Ahmad博士指出。

在该项病例对照研究中，研究者应用了961名欧洲IBD患者的全外显子组序列数据，确定了3个编码NUDT15突变，包括6个碱基对帧内缺失(比值比38.2)，这些变异与TIM有关。

这是首个在全基因组意义上在欧洲血统患者中描述NUDT15变异与TIM相关性的研究，鉴于巯嘌呤类药物的广泛应用，该项研究发现可能会对欧洲血统IBD患者的治疗产生重大影响，尽管NUDT15变异最初与东亚血统IBD患者相关，但这一现象目前已经在肿瘤学和其他免疫介导疾病以及其他人群中得到证实。

根据一个人的基因进行个性化用药有望让医生以一种更安全、更有效的方式管理患者。一旦开发出一种预测检测，患者能够在开始应用这些药物之前进程简单血液检测，这将辅助医生修改治疗方案，选择更加适合患者的治疗方法。

在欧洲血统的IBD患者中，NUDT15变异与TIM风险增加相关，建议在开始巯嘌呤类药物治疗前可以考虑NUDT15基因分型，但还需要进行更一步的研究探索通过加强监测减少巯嘌呤类药物剂量或避免应用该药是否是最优的临床策略。