确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！

做基因检测不就是为了寻找靶向药么，为啥接受PD-1抗体治疗前也要做基因检测，不会是为了骗钱，过度医疗吧？

这是很多对免疫治疗一知半解的癌友，共同的疑惑。

当然，有一小部分对PD-1抗体相关知识比较熟悉的“老司机”可能知道，TMB检测对预测PD-1抗体疗效至关重要（详见：精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！），因此使用PD-1抗体前最好先检测一下TMB。

但是，这种认识也是不全面的。事实上，存在4大类不同的基因突变，可能与PD-1抗体使用的方方面面相关。今天，咚咚就给大家全面总结一下。

截止目前，已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，其中包括不少与DNA修复相关的基因，比如BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI相关基因等。

MSI大家都比较熟悉了，新读者可以看这篇：什么？有些癌症是可以遗传的！

POLE这个基因咚咚也做过详细的科普，详见：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！

PRBM1这个基因，大家可能比较陌生，再给大家讲一讲：

2018年年初，著名的《科学》杂志正式发表了一篇重磅的研究论文。科学家们找来了35个接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本，进行了详细的分析：PD-L1表达、用药剂量、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素，发现在治疗有效组和无效组，没啥区别。然后，他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序，发现治疗有效组和无效组，PBRM1失活突变的比例，差别很大——治疗有效组82%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有23%。

接着，科学家又找了另外一个63人的队列，一模一样又做了一遍，结论如出一辙的：治疗有效组63%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有21%的患者携带该突变。

如果把两组数据，汇总在一起分析：携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！携带PBRM1失活突变患者的中位总生存期，也是野生型患者的数倍。

事实上，PBRM1基因突变在肾透明细胞癌中并不少见：超过40%的肾癌病友都有基因突变。而其他肿瘤中，根据大规模基因组测序数据，PBRM1以及与之相关的SWI/SNF染色体重构复合物相关基因突变发生率在20%左右。

因此，有一些潜在的可能获益的病友，只是绝大多数病友并未注意到这几个PD-1抗体敏感基因突变。

这个世界上有好事，就是坏事。存在对PD-1抗体敏感，疗效神奇的好基因；自然，也有一些不好的消息。越来越多的研究提示：EGFR敏感突变、ALK敏感突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。

EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，对PD-1抗体不敏感，这一点咚咚已经反反复复强调，这里不再进一步展开。参考：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展

STK11这个基因，不少病友是陌生的，我们再展开科普一下。2017年的美国肿瘤学年会上公布的数据，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗的效果：KRAS和STK11都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%；KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%。从这个对比中，我们发现STK11是给接受PD-1抗体治疗的患者拖后腿的“坏突变”。

此外，JCO杂志报道过一组接受PD-1抗体和伊匹木单抗联合治疗的数据，7名携带STK11基因突变和4名携带PTEN基因突变的患者，无一例外对双免疫治疗无效。

携带PD-1敏感突变的患者，疗效超级棒；携带PD-1低效突变的患者，疗效大打折扣。

但是，还有一类基因突变，更狠毒。携带诸如JAK、B2M等抗癌免疫反应链条里核心元件缺失突变的患者，那几乎注定对PD-1抗体是无效的。

JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。

今年年初，JCO上一篇研究PD-1抗体治疗经验的文章，给出了这样的数据：本次研究中，发现了1名JAK2缺失突变的病友，接受PD-1抑制剂治疗，的确是无效的。

另外一篇《肿瘤探索》杂志上的案例：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但PD-1抗体治疗均无效。

而去年的NEJM文章深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。