哪些口服抗神经病药在历久治疗中示意更好？| 研究速递

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医脉通导读

鉴于抗神经病药在精神盘据症历久治疗中的收益及风险或者与急性期治疗分歧，加之精神盘据症的维持治疗意义重大，对照分歧抗神经病药在历久治疗中的示意非常主要。

本项meta剖析是首项周全评估口服第二代抗神经病药（SGA）用于精神盘据症历久治疗的相对有效性、疗效及耐受性的meta剖析，共纳入了59项研究、45,787名受试者。总体而言，没有一种口服SGA可以在多个维度周全胜出。

全因停药率方面，氯氮平、奥氮平及利培酮示意相对较好，而喹硫平示意相对较差。症状改善方面，氯氮平及奥氮平示意较好，喹硫平及齐拉西酮示意相对较差。治疗不耐受相关停药方面，利培酮示意较好，氯氮平示意较差。

针对具体的不良事件，奥氮平的体重增加问题较氯氮平之外的所有SGA更严重，而齐拉西酮则是所有SGA中最轻的。氨磺必利及利培酮升高催乳素的效应较其他SGA更严重。氯氮平及喹硫平的镇静和/或嗜睡副感化更常见。

跟着复发次数的增加，精神盘据症患者的病情及社会功能受损愈发严重，这也强调了维持治疗的主要性。针对初发及慢性精神盘据症患者，抗神经病药均可有效预防复发，用药患者的复发风险仅为不消药的患者的1/6-1/2。

既往meta剖析显露，在预防精神盘据症复发、全因停药率及其他复发相关转归指标方面，第二代抗神经病药（SGA）的示意优于第一代抗神经病药（FGA）。然而，针对各类口服SGA的历久有效性、疗效及平安性，今朝尚无周全的meta剖析加以对照。鉴于抗神经病药在历久治疗中的收益及风险或者与急性期分歧，这一课题尤其具有临床意义。

日前，..庆应义塾大学Taishiro Kishimoto及其合作者开展了该范畴内首项周全详尽的系统综述及meta剖析，纳入了头仇人对照至少两种口服SGA用于精神盘据症及相关障碍历久治疗的随机对照研究，旨在评估这些药物的相对有效性、疗效及平安性。本项研究于5月6日揭橥于今朝精神医学范畴影响因子最高的期刊《世界神经病学》（World Psychiatry，影响因子 30.000）。

本项meta剖析遵循PRISMA声明开展。研究者系统检索了MEDLINE/PubMed、the Cochrane library, ISI Web of Science、PsycINFO, CINAHL及美国国立卫生研究院（NIH）临床研究..处的相关研究，合营手动检索引文，末次检索于2018年10月29日完成。剖析所纳入的研究对至少两种口服SGA治疗成年精神盘据症或盘据感情性障碍患者的停药率进行了对照，在急性期或维持期采用随机对照设计，研究时长≥6个月，无说话限制。

非精神盘据症/盘据感情性障碍患者比例＞20%的研究被清扫在外；鉴于抗神经病药长效针剂可改善治疗依从性，对历久转归具有显著影响，本项剖析未纳入针对该剂型的研究。

本项研究的首要转归指标为研究终点时的全因停药率。次要转归指标包罗：神经病理学评分转变（基于PANSS、BPRS、CGI-S等），夹杂模型或LOCF法的优先级高于视察性剖析；与治疗无效相关的停药；与治疗不耐受相关的停药；复发；入院；治愈；功能评分；生活质量；不良事件，包罗体重增加、催乳素水平升高、神经活动副感化、镇静/嗜睡。研究者使用随机效应模型较量了各类口服SGA之间的汇总风险比（RR）及尺度化均数差（SMD）。

研究者从8,611篇题录中最终筛选出63项研究申报，涉及59项随机对照研究、45,787名受试者。

这些研究的中位样本量为255（12-18,154），平均岁数37.6±7.0岁，男性比例62.1±13.3%，平均研究时长47.4±32.1周（24-186周）。46项研究纳入了多次发生患者，8项研究仅纳入了首发患者，4项研究仅纳入了难治性患者。34项研究采用双盲设计，20项为开放标签设计，5项研究对评分者实施了盲法设置。40项研究由药企赞助，18项研究使用民众资金，1项研究资金起原不明。

针对各类SGA的研究数量如下：奥氮平43项，利培酮27项，喹硫平15项，齐拉西酮及阿立哌唑各12项，氯氮平8项，氨磺必利及阿塞那平各4项，鲁拉西酮及帕利哌酮各2项，布南色林、卡利拉嗪及舍吲哚各1项。

首要转归指标：全因停药率

图1 丛林图：全因停药率

（Kishimoto, T. et al. 2019）

总体而言，氯氮平、奥氮平及利培酮显著优于其他多数SGA（p<0.05），而喹硫平显著劣于其他多数SGA。

例如，数量不等的研究显露，氯氮平的全因停药率显著低于喹硫平及利培酮；奥氮平显著低于帕利哌酮、喹硫平、利培酮及齐拉西酮；利培酮显著低于舍吲哚及齐拉西酮；氨磺必利显著低于喹硫平；阿立哌唑显著高于奥氮平；鲁拉西酮显著高于利培酮；喹硫平显著高于齐拉西酮。

次要转归指标

▲ 神经病理学评分转变

基于32项研究的23组对照共获得了9个阳性究竟：阿立哌唑显著优于喹硫平及齐拉西酮；氯氮平显著优于喹硫平及利培酮；鲁拉西酮显著优于喹硫平；奥氮平显著优于帕利哌酮及利培酮；帕利哌酮显著优于阿立哌唑及齐拉西酮。

▲ 与治疗不耐受相关的停药

基于50项研究的26组对照共获得了5个阳性究竟：喹硫平显著优于氨磺必利；利培酮显著优于氯氮平、喹硫平及舍吲哚；齐拉西酮显著优于氯氮平。

▲ 与治疗无效相关的停药

基于47项研究的20组对照共获得了6个阳性究竟：阿立哌唑显著优于喹硫平；氯氮平显著优于利培酮；鲁拉西酮显著优于喹硫平；奥氮平显著优于阿立哌唑、喹硫平及齐拉西酮。

▲ 复发、住院、治愈、功能、生活质量

针对复发的11组对照中，奥氮平显著优于利培酮。针对住院的13组对照中，氯氮平显著优于奥氮平，鲁拉西酮及利培酮显著优于喹硫平。针对治愈的6组对照中，鲁拉西酮显著优于喹硫平，喹硫平显著优于利培酮；针对功能水平的12组对照中，阿立哌唑显著优于喹硫平，卡利拉嗪显著优于利培酮，氯氮平显著优于奥氮平。针对生活质量的11组对照未获得阳性究竟。

▲ 不良事件

体重增加：基于46项研究的25组对照中，氨磺必利、阿立哌唑、喹硫平、利培酮、帕利哌酮及齐拉西酮均显著优于奥氮平；氨磺必利、卡利拉嗪、鲁拉西酮及齐拉西酮显著优于利培酮；帕利哌酮显著优于阿立哌唑；齐拉西酮显著优于帕利哌酮及喹硫平。

催乳素水平升高：基于21项研究的16组对照中，氯氮平、鲁拉西酮、奥氮平、喹硫平及齐拉西酮均显著优于利培酮；阿立哌唑及喹硫平显著优于奥氮平；奥氮平、喹硫平及齐拉西酮显著优于氨磺必利。

帕金森征：基于28项研究的20组对照中，奥氮平显著优于利培酮。

默坐不克：基于9项研究的11组对照未获得阳性究竟。

镇静和/或嗜睡：基于27项研究的17组对照中，奥氮平及帕利哌酮显著优于氯氮平；利培酮显著优于喹硫平。

针对首要转归的亚组剖析及揭橥偏倚从略。

本项meta剖析是首项周全评估口服SGA用于精神盘据症历久治疗的相对有效性、疗效及耐受性的meta剖析，共纳入了59项研究、45,787名受试者。总体而言，没有一种口服SGA可以在多个维度周全胜出。

全因停药率方面，氯氮平、奥氮平及利培酮示意相对较好，而喹硫平示意相对较差。神经病理学得分改变方面，氯氮平及奥氮平示意较好，喹硫平及齐拉西酮示意相对较差。针对功能、生活质量及治愈的数据较为缺乏。因治疗不耐受相关的停药方面，利培酮示意较好，氯氮平示意较差；然而在现代研究中，因不良事件停药往往也包罗因无效而停药，是以这一转合并不克完全反映耐受脾气况。

针对具体不良事件，SGAs之间的相对好坏则加倍清楚。例如，奥氮平的体重增加问题较氯氮平之外的所有SGA更严重，而齐拉西酮则是所有SGA中最轻的；氨磺必利及利培酮升高催乳素的效应较其他SGA严重；氯氮平及喹硫平的镇静和/或嗜睡副感化更常见。

本项研究聚焦于头仇人对照的随机对照研究。此类研究的缺乏或者会使得人们将乐趣转移至收集meta剖析；尽管后者可以排出名次，但也轻易露出于偏倚风险。

临床选药时，我们首先必需考虑到全因停药率效应量的幅度。鉴于效应量达中到大，我们有来由认为分歧药物之间的差别具有临床意义，尤其是在主要的维持治疗期。全因停药率与神经病理学评分转变的究竟根基成家：氯氮平及奥氮平显著优于其他一些SGA，而喹硫平似乎示意较差。然而，氯氮平宁奥氮平又是某些副感化的高危药物。是以，仍是老生常谈——应基于每位患者的具体处境衡量选药。

具体到氯氮平宁奥氮平，本项研究中，两者在精神盘据症历久治疗中的示意大略相当；尽量是针对难治性患者，效应量同样相仿。既往针对短期研究的收集meta剖析显露，针对难治性患者，氯氮平的疗效并不显著优于奥氮平、利培酮及齐拉西酮，而上述究竟或者与氯氮平剂量不足或样本中混入谴责治性患者有关。是以，将来仍需开展高质量的历久或短期头仇人研究，以商量氯氮平的治疗地位。

本项研究并未纳入长效针剂。事实上，长效针剂已在其他meta剖析中获得了普遍的研究，纳入长效针剂或者进一步增加本次剖析的异质性，导致剖析及究竟解读难度的升高。

本项meta剖析提醒，精神盘据症的历久治疗中，口服SGA在有效性、疗效及耐受性方面存在必然的差别。氯氮平、奥氮平及利培酮在全因停药率方面的示意优于其他一些SGA，而喹硫平示意似乎较差。神经病理学评分即病情转变方面，氯氮平及奥氮平示意相对较好，而喹硫平及齐拉西酮的疗效似乎相对较差。因不良事件停药方面，仅发现利培酮示意较好，而氯氮平劣于其他多数SGA。

鉴于头仇人对照研究数量有限，一些SGA的相对有效性并不明确，究竟应郑重解读。是以，人们尚需竖立更大的数据库，以进一步指导精神盘据症的历久治疗，而找到具体抗神经病药治疗获益的展望身分将有助于增加临床中的个别化治疗能力。

文献索引：Kishimoto, T. , Hagi, K. , Nitta, M. , Kane, J. M. and Correll, C. U. (2019), Long‐term effectiveness of oral second‐generation antipsychotics in patients with schizophrenia and related disorders: a systematic review and meta‐analysis of direct head‐to‐head comparisons. World Psychiatry, 18: 208-224. doi:10.1002/wps.20632

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