▎药明康德/报道

肺癌是世界上最常见的癌症，也是导致癌症灭亡的首要原因。在中国，它是今朝发病率和灭亡率均排名第一的恶性肿瘤。肺癌可大略分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）两类。NSCLC患者占肺癌患者总数的80-85%。曩昔10年里，立异靶向疗法和免疫搜检点按捺剂疗法显著改善了NSCLC患者的预后。默沙东的重磅PD-1按捺剂Keytruda也已经获得核准成为治疗特定NSCLC患者的一线疗法。 [原文来自：www.ii77.com]

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然而，并不是所有肺癌患者都可以从这些立异疗法中获益，例如携带ROS1或EGFR基因突变的NSCLC患者对PD-1按捺剂的回响并不显着。对于他们来说，靶向特定基因突变的酪氨酸激酶按捺剂（TKI）往往是更好的治疗选择。然而这些患者固然最初对TKI敏感，然则在接管治疗后一年内就或者对疗法发生抗性。这时，他们的治疗选择非常有限。

今日在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，针对难治性NSCLC，两家生物医药公司离别发布了立异在研疗法的可喜临床究竟，下面让我们来看一看这两项研究的具体内容。

第一三共立异抗体偶联药物初步临床究竟积极

今日，第一三共（Daiichi Sankyo）在ASCO年会上发布了名为U3-1402的靶向HER3的抗体偶联药物（ADC），在治疗NSCLC患者时的早期临床究竟。这些患者携带EGFR基因突变，而且对TKI发生抗性。试验究竟表明，U3-1402在示意出精巧的平安性同时，在所有可以进行疗效评估的患者中，导致肿瘤缩小。

HER3是人类表皮生长因子受体家眷中的一员，HER3的表达与癌症转移加速和NSCLC患者生存期降低相关。HER3或者在高达75%的NSCLC患者中表达，是以它也成为治疗NSCLC的潜在靶点。然而，今朝没有任何靶向HER3的药物获批治疗NSCLC或另外癌症。

U3-1402是第一三共ADC研发管线中靶向HER3的一款潜在“first-in-class”ADC。使用了第一三共独有的ADC手艺，将全人源化HER2抗体曲妥珠单抗经由四肽接头与一种新型拓扑异构酶1按捺剂保持在一路。这连续接方式可以在抗体上保持更多细胞毒素，从而或者具有更强杀伤肿瘤的结果。使用同样手艺斥地的靶向HER2的ADC trastuzumab deruxtecan在治疗HER2+乳腺癌患者中示意出了卓越的疗效。

▲第一三共肿瘤学ADC研发管线（图片起原：第一三共官网）

在一项开放标签，全球性1期临床试验中，转移性或无法切除的NSCLC患者接管了分歧剂量的U3-1402的治疗。这些患者携带EGFR基因突变，而且在接管EGFR TKI疗法（包罗osimertinib，erlotinib，gefitinib，dacomitinib或afatinib）之后疾病持续恶化。

初步疗效究竟表明，在可以接管评估的16名患者中，所有患者的肿瘤体积都有所减小，中位缩小比例为29%（肿瘤缩小局限3%-80%）。截止2019年2月25日，16位患者都仍在接管治疗。同时，U3-1402也示意出精巧的平安性。

“这些初步临床数据示意出U3-1402的抗癌活性，可以在对获批EGFR TKI疗法发生抗性的患者中缩小肿瘤体积，”这项临床试验研究员之一，丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的Pasi A. Jänne博士说：“这些究竟表明，使用U3-1402靶向HER3是一种战胜多种耐药机制的有效策略。”

新一代TKI临床试验究竟积极

Turning Point Therapeutics是一家旨在经由斥地新一代激酶按捺剂，治疗对已有激酶按捺剂发生抗性的肿瘤的生物医药公司。今日，该公司在ASCO上发布了新一代酪氨酸激酶按捺剂repotrectinib在治疗ROS1阳性NSCLC患者的1/2期临床试验中取得的最新究竟。

ROS1是一种跨膜的受体酪氨酸激酶，ROS1基因的融合能够导致ROS1激酶持续激活，激发细胞癌变。ROS1基因融合在NSCLC中发生比例约为2.6%，也存在于胆管癌、胃癌、卵巢癌中。

Turning Point公司斥地的repotrectinib是一种按捺ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。它可以战胜多种对另外TKI发生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

名为TRIDENT-1的1/2期临床试验究竟显露，对于未接管过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的总缓解率（ORR）为82%。具体究竟请看下面的表格：

▲Repotrectinib在TKI初治的ROS1阳性NSCLC患者中的疗效究竟（图片起原：参考资料[2]）

 对于曾经接管过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib的ORR达到32%，若是患者只接管过1次前期TKI疗法，而且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天，他们的ORR提高到55%。详解究竟请看下面的表格：

▲Repotrectinib在TKI经治的ROS1阳性NSCLC患者中的疗效究竟（图片起原：参考资料[2]）

Turning Point的总裁兼首席执行官Athena Countouriotis博士透露：“对于ROS1阳性的晚期NSCLC患者而言，当对TKIs发生抗性时，他们的治疗选择将会加倍有限。我们等候确定2期临床试验的使用剂量，而且规划在本年下半年起头2期试验的患者..。”

我们等候在ASCO年会中可以看到更多抗癌疗法的新冲破，为肺癌以及另外癌症类型患者造福。

参考资料：

[1] Daiichi Sankyo Presents Preliminary Phase 1 Data for HER3 Targeting ADC U3-1402 in Patients with EGFR Mutated Non-Small Cell Lung Cancer at 2019 ASCO Annual Meeting. Retrieved May 31, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/daiichi-sankyo-presents-preliminary-phase-1-for-her3-targeting-adc-u3-1402-in-patients-with-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-at-2019-asco-annual-meeting-300859635.html

[2]. Turning Point Therapeutics Announces Updated Interim Clinical Data of Repotrectinib in Advanced ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved May，31, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/05/31/1861087/0/en/Turning-Point-Therapeutics-Announces-Updated-Interim-Clinical-Data-of-Repotrectinib-in-Advanced-ROS1-Non-Small-Cell-Lung-Cancer.html 

[3]. 速递 | 精准抗癌疗法研发前锋递交IPO申请，拟1亿美元助推新药进入2期临床. Retrieved May，31, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/Fd9CYhKvAMxdGbAFhN-L6g

[4]. Nature综述：TRK按捺剂的研发进程，首例“泛癌”靶向药本月有望获批. Retrieved May，31, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/cON4nbw_7gHki4LEnCA1Jw

[5]. 方才！FDA加快核准辉瑞第三代ALK按捺剂上市，治疗非小细胞肺癌. Retrieved May，31, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/WnwQrvEiNuZbRjSLAy06TQ

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