《2019年欧洲肝病学会临床实践指南：药物性肝损伤》精粹及评析

EASL指南的介绍定见和声明

EASL指南凭据牛津循证医学中心介绍的尺度划分证据水平；凭据证据水平、研究的一致性、风险收益比、患者偏好、伦理职责和可行性等，将介绍定见的强度分为A、B、C和D 4个品级。凭据介绍定见强度和证据水平总结了32条介绍定见和14条声明。

关于DILI的风行病学

介绍定见1：临床医师应考虑到草药和炊事增补剂是潜在的肝伤害致病身分。（介绍品级C；证据水平4：病例系列）

关于DILI的风险身分

声明1：岁数或者是决意特定药物所致DILI易感性的促进身分，并可影响DILI的表型。（证据水平2和4：前瞻性队列研究和病例系列）

声明2：女性或者是某些特别药物相关DILI的危险身分。（证据水平4：病例系列）

声明3：女性或者与更高的药物性ALF发生风险相关。（证据水平2b：回首性队列研究）

声明4：种族应被视为DILI的风险身分之一。（证据水平1：初始队列）

声明5：经常喝酒是与异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷等特定药物相关DILI的促进身分。（证据水平4：病例系列）

声明6：归并代谢综合征应被认为是他莫昔芬和甲氨蝶呤所致药物相关性脂肪性肝病发生和严重水平的风险身分。（证据水平1b和2b：随机对照研究和单项队列研究）

声明7：慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎应被认为是抗HIV和抗结核治疗所致DILI的风险身分。（证据水平2a：队列研究的系统评估）

声明8：日剂量＞100 mg（岂论何种药物），首要经肝脏CYP代谢，能形成活性代谢物，能双重按捺线粒体和胆盐外排泵的功能，这些均是具有诱发DILI风险的药物特征。在药物研发过程中，建议使用展望算法和遴选临床前期试验来识别这些倾向性。（证据水平2c：终局研究和机制研究）

关于DILI的诊断和因果关系评估

介绍定见2：应凭据可获得的与临床事件相关的首次实验室搜检的肝酶升高模式，将DILI分为肝细胞伤害型、胆汁淤积型或夹杂型。（介绍品级B；证据水平2：前瞻性队列研究）

介绍定见3：对于疑似药物诱导的AIH应进行具体评估，包罗因果关系评估、血清学评估、基因检测以及尽或者进行肝脏活组织搜检。（介绍品级B；证据水平2：验证队列研究）

介绍定见4：应用皮质类固醇治疗的疑似药物诱导的AIH患者，一旦肝伤害消退后除去激素治疗，应持续注重亲切监测。（介绍品级B；证据水平2a：同质性回首性队列研究）

声明9：ICIs在很大一部门患者可诱导免疫相关的肝毒性，个中CTLA-4按捺剂（伊匹单抗，ipilimumab）的肝毒性强于PD-L1制剂（纳武单抗，nivolumab），而两者结合应用时的肝毒性更强。（证据水平1a：同质性系统回首）

介绍定见5：对于ICIs相关的免疫介导的肝炎，若是经临床和组织学评估显露DILI非常严重，建议由包罗肝病学家在内的多学科团队商定皮质类固醇治疗方案。（介绍品级C；证据水平2：单项队列研究）

介绍定见6：对于示意为胆汁淤积型DILI、肝伤害恢复迟缓，且MRCP和ERCP显露胆道系统有相关特征性改变的患者，可考虑诊断药物诱导的继发性硬化性胆管炎。（介绍品级C；证据水平2：回首性队列研究）

介绍定见7：对于药物相关肉芽肿性肝炎的诊断，建议包含对肝组织学改变的专家评估，且需清扫已明确熟悉到可作为肝脏肉芽肿病因的特别传染、炎症和免疫学情形等。（介绍品级D；证据水平5：专家概念）

介绍定见8：患者露出于已知可干扰线粒体功能的药物，且显现奇特的（肝脏）临床病理学特征，可作为识别急性药物性脂肪肝的依据。（介绍品级C；证据水平2：回首性队列研究）

介绍定见9：特定药物如胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬以及5-氟尿嘧啶和伊立替康等化疗药物，应视为脂肪性肝病的危险身分。应凭据其治疗获益相对于肝伤害的进展风险来决意持续应用照样停用这些药物。（介绍品级B；证据水平1：随机对照试验和初始队列研究）

介绍定见10：某些药物应被视为结节性再生性增生的风险身分，若有或者，建议停用相关药物。（介绍品级D；证据水平4：非确定性病例系列）

声明10：口服避孕药应被视为肝腺瘤发生的风险身分。（一致性证据水平2：回首性队列研究）

声明11：雄激素和雌激素类固醇，尤其是在用于治疗骨髓衰竭时，应视为发生肝肿瘤的风险身分。（证据水平5：非确定性病例系列）

介绍定见11：若有或者，建议停用（雄激素和雌激素类固醇）药物，持续监测，直至腺瘤消退或接管根治性治疗。（介绍品级D；非一致性证据水平4：病例系列）

介绍定见12：ALT、ALP和TBil是界说DILI时肝伤害和肝生化指标非常的尺度检测项目。若在判别DILI时不克获得ALT，可用AST靠得住地替代ALT来较量肝伤害模式；而GGT并不克靠得住地替代ALP。（介绍品级C；证据水平2b：有精巧参考尺度的索求性队列研究）

介绍定见13：在DILI发病后第2个月仍有ALT和ALP持续升高，可认为是提醒慢性DILI的标记。（介绍品级B；证据水平1b：单项初始队列研究）

介绍定见14：对疑似DILI的患者，尤其是那些病情不太相符可疑致病药物的特征和（或）氨基酸转移酶水平旦显升高的患者，建议检测HCV RNA和抗-HEV-IgM（或HEV RNA）以除外急性丙型肝炎和（或）戊型肝炎。（介绍品级C；证据水平2：回首性队列研究）

介绍定见15：对所有疑似DILI患者均应进行腹部超声搜检。是否需要其他影像搜检应凭据临床情形而定。（介绍品级B；证据水平2a：同质性回首性队列研究）

介绍定见16：对特定的疑似DILI的患者可考虑肝活组织搜检，因为肝组织学搜检可为DILI的诊断或其他病因切实认供应支撑信息。（介绍品级D；证据水平5：专家概念）

介绍定见17：对疑似DILI的患者，若血清学搜检提醒AIH的或者性增加，可进行肝活组织搜检。（介绍品级C；证据水平4：非自力性参考尺度的病例对照研究）

介绍定见18：对疑似DILI的患者，若除去可疑致病药物后肝伤害病情进展或不克缓解，可考虑进行肝活组织搜检，因为肝组织学可供应预后信息，匡助临床进行处理。（介绍品级C；证据水平4：病例系列）

介绍定见19：RUCAM量表可用来进行因果关系评估，指导对疑似DILI的患者进行周全和客观的评估。（介绍品级C；证据水平2b：具有精巧参考尺度的索求性队列研究）

声明12：在临床实践中，与首次DILI发生比拟，药物非有意再刺激引起的肝伤害导致灭亡和需要肝移植的风险或者更大。（证据水平2b：具有精巧参考尺度的索求性队列研究）

介绍定见20：除非临床实情需要再次应用某种（具有肝毒性的）药物，不然不首倡在临床实践中进行该药物的有意再刺激，因为这或者会导致更严重的肝毒性。（介绍品级C；证据水平4：病例系列）

介绍定见21：考虑到抗肿瘤和抗结核治疗的实际需要，在一次肝伤害事件发生后，进行受掌握的药物再刺激被认为是合理的，因为在这类情形下一样不会导致肝毒性的严重再发。（介绍品级B；证据水平1b：有精巧参考尺度的验证性队列研究）

介绍定见22：在基因检测有助于特定临床情形下患者的诊断和治疗时，应进行HLA基因型剖析。（介绍品级B；证据水平1：有精巧参考尺度的验证性队列研究）

介绍定见23：HLA基因型剖析可用来支撑特定药物所致DILI的诊断或匡助DILI与AIH的分辨诊断。在介绍基因检测可用于临床常规检测前，尚需进一步证实基因检测的有效性。（介绍品级D；证据水平5：基于根基原则的专家概念）

声明13：需进一步研发和求证新的生物标记物，以便对特异质型DILI进行早期检测和预后评估。（证据水平2c：机制研究和终局研究）

关于DILI的预后和天然史

声明14：在很少部门的患者中，应考虑到慢性肝病是特异质型DILI的潜在后果。（一致性证据水平2：队列研究和终局研究）

关于DILI的治疗

介绍定见24：对于来氟米特和特比萘芬等非常特定的药物所致的DILI，可短期应用考来烯胺散（消胆胺）以缩短其肝毒性过程。（介绍品级C；证据水平4：病例系列，个案申报）

介绍定见25：肉毒碱可用来改善丙戊酸钠的肝毒性过程。（介绍品级C；证据水平4：病例系列，个案申报）

介绍定见26：对于APAP以外的药物所致的肝伤害，NAC减轻肝伤害严重水平的功能尚未获得充裕证实。（介绍品级D；非结论性证据水平4：病例系列，个案申报）

介绍定见27：熊去氧胆酸减轻肝伤害严重水平的功能尚未获得充裕证实。（介绍品级D；非结论性证据水平4：病例系列，个案申报）

介绍定见28：如若发生药物性ALF，应考虑将肝移植作为治疗选项。（介绍品级B；一致性证据水平2：精巧随访的队列研究）

介绍定见29：特异质性药物性ALF成人患者，在病程早期（晕厥Ⅰ~Ⅱ级）应接管NAC治疗。（介绍品级B；证据水平1b：单项随机对照研究）

介绍定见30：常规应用皮质类固醇治疗特异质型DILI的结果尚未获得充裕证实。（介绍品级C；证据水平4：病例系列，参考尺度较差的病例对照研究）

关于临床试验中DILI的侦测

介绍定见31：在药物临床研发过程中，对于已知有引起DILI倾向的药物，有需要系统性监测（受试者的）肝脏生化试验。在药物上市后，对于有DILI相关风险的药物可赐与肝毒性框式警告，要求对用药者的肝功能增强监测。（介绍品级D；非结论性证据水平2b：单项队列对照研究或随访率不足80%的随机对照研究）

介绍定见32：在药物临床试验配景下，应考虑使用Hy’s轨则对有进展为严重DILI风险的患者加以识别。FDA所介绍的休止或住手试验药物治疗的阈值应作为药物研发的指南，并可凭据个别的风险-收益评估究竟加以调整。（介绍品级B；一致性证据水平2b：参考尺度精巧的索求性队列研究）

对EASL指南多数要害论题的评析

EASL指南对DILI的风行病学、发病机制、病理改变、临床分型、诊断、治疗和预防等进行了具体阐述，首要的根基概念与ACG和CSH指南是一致的，但也有诸多奇特的阐述和一些争议。现对其首要亮点和争议总结并评析如下：

上述第18条或者是EASL指南最具有争议性的概念。其首要依据来自西班牙DILI..研究（AITHAL GP, WATKINS PB, ANDRADE RJ, et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury［J］. Clin Pharmacol Ther, 2011, 89(6):  806-815.）。这与ACG指南和CSH指南提议的以肝伤害发生后6个月作为区分急性和慢性DILI的病程界值是显着分歧的。

以1年为界判断急性和慢性DILI，虽有事理，但值得商议。原因如下：

（1）临床各学科罕有以长达1年为界来区分疾病的急性和慢性；

（2）西班牙DILI..研究对急性和慢性DILI的判断方式，素质上是基于生化恢复率对应的病程，而不是真实的病理生理历程；

（3）岂论以1年照样6个月为界，均会有部门病例在1年或6个月后显现肝伤害恢复，分歧的只是恢复的概率存在必然差别；

（4）药物性ALF的肝生化指标可在数月内恢复正常，但可遗留静止性肝纤维化甚至肝硬化，这种情形称之为“急性”照样“慢性”？

（5）血清肝酶水平时不克反映肝伤害的进展水平，以此判断病程的急慢性或者带来误差；

（6）王伽伯等基于代谢组学剖析（数据待揭橥）发现，DILI呈现与病程相关的代谢组学表型转变纪律，6个月以内DILI患者的总体代谢组学表型较为接近，6个月以上DILI患者的代谢组学表型较为接近，稀奇是6～12个月DILI组与12个月DILI组的代谢组学表型差别不大，提醒以6个月作为区分急性和慢性DILI的界值较为合理。

引证本文：YU YC, LAI RT, CHEN CW. Key points and interpretation of EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury(2019)［J］. J Clin Hepatol, 2019, 35(6): 1242-1250. （in Chinese) 

于告成, 赖荣陶, 陈成伟. 《2019年欧洲肝病学会临床实践指南：药物性肝伤害》精炼及评析［J］. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(6): 1242-1250.