过度喝酒是导致肝癌的首要原因之一。在酒精代谢过程中,乙醛脱氢酶2 (ALDH2)是代谢乙醛的要害酶,而大约30%~40%的亚洲人群存在该酶的基因缺陷。在前期工作中,研究者发现历久喝酒的ALDH2基因缺陷小鼠T淋巴细胞应答受到按捺,并在人类试验中获得验证(Gut, 2018)。在此功效根蒂上,激发了研究团队对于ALDH2缺陷对于酒精性肝癌影响的思虑。 [好文分享:www.ii77.com]
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在美国国立卫生研究院酒精中毒与滥用研究所(NIH/NIAAA)高斌传授指导下,与吉林大学第一院肝病科高沿航传授团队合作以及牛俊奇传授协助指导下,从临床现象作为研究切入点,经由竖立ALDH2基因敲除小鼠的肝癌模型,验证了人类研究究竟并进一步索求了酒精性肝癌的发生机制。
研究发现,ALDH2基因缺陷与乙肝肝硬化患者过量喝酒发生HCC的风险增加有关。经由竖立CCL4结合酒精喂养的ALDH2基因缺陷小鼠肝癌模型,商量了肝硬化及HCC发生成长的相关机制。经由体内及体外研究发现,ALDH2基因缺陷小鼠的肝细胞可发生大量有害的氧化mtDNA,后者可经由细胞外囊泡(EVs)转移到临近的肝细胞,并与乙醛配合激活多个致癌途径(JNK、STAT3、BCL-2、及TAZ),从而促进酒精相关性HCC的发生。
ALDH2基因缺陷人群首要集中于东亚区域,是今朝全球累及生齿最多的酶基因缺陷。如斯类人群喝酒,因为乙醛的过量储蓄,会显现脸红现象,俗称“东方红”。既往研究发现,该酶基因缺陷与多种上消化道肿瘤的发生有关,与肝癌发生成长的关系未能获得很好的证实。此研究功效进一步阐释了ALDH2基因缺陷与肝癌的关系,为将来临床实践中的应用与药物斥地供应了精巧的理论依据。
Wonhyo Seo#, Yanhang Gao#, Yong He, Jing Sun, Hongqin Xu, Dechun Feng, SeolHee Park, Young-Eun Cho, Adrien Guillot, Tianyi Ren, Ruihong Wu, Jingyun Wang, Seung-Jin Kim, Seonghwan Hwang, Suthat Liangpunsakul, Yingzi Yang, JunqiNiu, Bin Gao
#Wonhyo Seo and Yanhang Gao contributed equally to this work
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.06.018
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