罗伊氏乳杆菌干预纠正自闭症小鼠社交缺陷

近年来，跟着作为人类共生微生物的第二基因组研究的深入，肠道菌群在人的大脑和认贴心剃头育成长中的感化被越来越清楚地解明。 [原文来自：www.ii77.com]

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络续增加的证据提醒：自闭症不光仅是一种认知发育障碍，更是一种波及全身的疾病。肠道菌群非常及菌-肠-轴功能失常在自闭症发生中施展着要害感化^[1]。全世界针对肠道微生物干涉自闭症的研究络续推出新的发现和功效，近半年内就揭橥了多篇有影响力的研究究竟，食与心近期集中进行分享介绍。

实验室研究发现：经由粪便菌群移植把自闭症儿童的粪便菌群移植给无菌小鼠，小鼠会显现自闭症样症状；并可把自闭症相关症状（包罗菌群非常、行为非常、大脑基因转录非常、代谢非常）遗传给子代；使用自闭症个别缺乏的细菌代谢产品干涉，则能减轻自闭症症状，削减前额叶皮层神经兴奋性^[2]。自闭症可经由粪便菌群移植从人转移给无菌小鼠并遗传给子女小鼠

临床研究发现：把健康人的粪便菌群移植给自闭症儿童，自闭症儿童的症状（包罗行为症状、胃肠道症状和菌群非常）显着改善；粪菌移植干涉历久结果精巧（研究者视察了2年），自闭症儿童症状在干涉后2年内依然在稳步改善^{[3, 4]}。粪菌移植干涉自闭症的历久结果

除了粪便菌群移植，增补特定益生菌/益心菌同样显露了精巧的自闭症干涉结果，国表里分歧科学家均已进行了大量测验。

中国科学院行为生物学研究室多年来使用自立研发并市场发卖的NS乳酸菌治疗自闭症儿童方面储蓄了好多主要案例，研究究竟即将揭橥。

本期食与心介绍美国科学家使用罗伊氏乳杆菌干涉自闭症的研究^[5]。研究者发现：不管是基因突变型、情况诱发型照样先本性自闭症小鼠模型，罗伊氏乳杆菌均能改善小鼠社交缺陷，恢复小鼠的社会行为。该研究推论，罗伊氏乳杆菌或者经由迷走神经，多巴胺-催产素的内排泄途径发生干涉结果。

文章名：Mechanisms Underlying Microbial-Mediated Changes in Social Behavior inMouse Models of Autism Spectrum Disorder

杂志：Neuron（影响因子14.403）

作者单元单子：Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA

作者：Martina Sgritta, Sean W. Dooling, Shelly A. Buffington, Eric N. Momin,Michael B. Francis, Robert A. Britton, and Mauro Costa-Mattioli

研究配景：

该研究组前期研究发现：母鼠孕期高脂饮食，厥后代子鼠会显现自闭症样行为非常和中脑腹侧被盖区突触可塑性非常，除了社交缺陷，子鼠肠道菌群也发生了显着转变且菌群中罗伊氏乳杆菌含量显着降低；而与健康鼠同笼豢养或增补罗伊氏乳杆菌均能改善自闭症症状^[6]。

研究方式：

研究多种分歧类型自闭症模型小鼠的肠道菌群，检测这些小鼠肠道罗伊氏乳杆菌的含量及用罗伊氏乳杆菌干涉的结果；索求罗伊氏乳杆菌是经由那些途径影响自闭症。

实验设计：

本研究包含一系列动物实验，食与心下面简洁介绍几项首要试验。

实验一索求罗伊氏乳杆菌干涉对分歧类型自闭症模型的结果。首要流程为：小鼠出生，3周大时断奶，断奶后进行罗伊氏乳杆菌干涉，干涉4周后检测小鼠的社交改变。

实验二索求影响罗伊氏乳杆菌干涉结果的身分，好比肠漏、肠道菌群和迷走神经对干涉的影响。

实验三索求催产素对分歧类型自闭症模型的结果，研究罗伊氏乳杆菌干涉与催产素的关系。

实验四索求罗伊氏乳杆菌干涉与中脑腹侧被盖区催产素-多巴胺奖赏系统的关联。

涉及自闭症模型小鼠有：

①Shank3B–/–小鼠——一种基因突变的遗传相关自闭症模型小鼠；

②VPA自闭症模型——情况诱发自闭症模型，母鼠孕期打针VPA后，子鼠显现自闭症样症状；

③MHFD自闭症模型——情况诱发自闭症模型，母鼠孕期高脂饮食，子鼠显现自闭症样症状；

④BTBR小鼠——一种先本性自闭症模型小鼠品系，该品系小鼠虽未判定出自闭症易感基因，但却呈现出自闭症样症状。

研究究竟：

1.    基因突变型自闭症模型小鼠（Shank3B–/–小鼠）肠道微生物发生显着改变，罗伊氏乳杆菌含量显着降低，而增补罗伊氏乳杆菌能削减社交缺陷

①Shank3B–/–小鼠的菌群完全分歧于野生型小鼠，且Shank3B–/–小鼠肠道罗伊氏乳杆菌含量显着降低；

②断奶后一连4周增补罗伊氏乳杆菌可增加Shank3B–/–小鼠的社会交往行为。

2.    情况诱发型自闭症模型VPA小鼠肠道微生物发生显着改变，罗伊氏乳杆菌干涉能减轻社交缺陷

①VPA自闭症小鼠肠道微生物显着分歧于健康对照小鼠，但肠道罗伊氏乳杆菌含量并未显着降低；

②断奶后一连4周增补罗伊氏乳杆菌可增加VPA小鼠的社会交往。

3.    先本性自闭症模型BTBR小鼠肠道微生物发生显着改变，罗伊氏乳杆菌干涉能改正社交缺陷

①先本性自闭症BTBR品系小鼠虽未判定出自闭症易感基因，但该品系小鼠却呈现出显着的自闭症症状。除了社交缺陷，BTBR小鼠的肠道微生物也发生了显着改变，且肠道罗伊氏乳杆菌含量显着降低；

②断奶后一连4周增补罗伊氏乳杆菌可增加BTBR小鼠的社会交往。

4.    罗伊氏乳杆菌干涉改正社交缺陷并不依靠于菌群

①罗伊氏乳杆菌改正Shank3B–/–自闭症小鼠社交缺陷时，并未显着改变菌群；

②罗伊氏乳杆菌干涉能恢复无菌Shank3B–/–自闭症小鼠的社会交往。

5.    罗伊氏乳杆菌干涉经由迷走神经途径改善社交缺陷

①与野生型小鼠比拟，Shank3B–/–自闭症小鼠并未有显着肠漏；

②罗伊氏乳杆菌改正社交缺陷依靠于迷走神经，切除迷走神经则不克改善Shank3B–/–自闭症小鼠的社交缺陷。

6.    罗伊氏乳杆菌干涉能增加Shank3B–/–自闭症小鼠的催产素阳性神经元数量

①鼻腔催产素干涉30分钟后行为测试，显露催产素干涉能改善基因突变型、情况诱发型和先本性等分歧类型自闭症小鼠的社交缺陷；

②催产素改善社交缺陷不依靠于迷走神经，不管迷走神经存在与否，催产素干涉都能增加Shank3B–/–自闭症小鼠的社会交往；

③与野生型小鼠比拟，Shank3B–/–自闭症小鼠下丘脑室旁核神经元数量相当，但催产素阳性神经元数量显着削减；

④罗伊氏乳杆菌干涉能增加Shank3B–/–自闭症小鼠下丘脑室旁核催产素阳性神经元数量。

7.    罗伊氏乳杆菌干涉可增加自闭症模型小鼠（Shank3B–/–小鼠）中脑腹侧被盖区的突触可塑性，这种结果依靠于催产素受体的存在。

①自闭症模型小鼠（Shank3B–/–小鼠）中脑奖赏系统显现非常，社会交往不克引起中脑腹侧被盖区的突触长时程增加；

②罗伊氏乳杆菌干涉或催产素干涉均能增加AMPAR/NMDAR比值，恢复中脑腹侧被盖区社会交往引起的突触长时程增加；

③敲除多巴胺能神经元上催产素受体基因后，罗伊氏乳杆菌干涉和催产素改正社交缺陷，增加突触可塑性的结果消散；

④催产素受体拮抗剂处理小鼠，罗伊氏乳杆菌改正社交缺陷和增加突触可塑性的结果消散。

研究结论：

不管是基因突变型自闭症，情况身分激发自闭症，照样先本性自闭症，这些类型自闭症模型小鼠肠道菌群均显着分歧于健康对照小鼠，而增补罗伊氏乳杆菌进行干涉能改正自闭症小鼠的社交缺陷。罗伊氏乳杆菌干涉自闭症并不依靠于菌群调整，而依靠于迷走神经；罗伊氏乳杆菌干涉可经由影响大脑催产素-多巴胺奖赏系统来改正自闭症小鼠的社交缺陷。

综合以上几项自闭症研究，不难发现：自闭症不是纯真的神经疾病，只针对认知和大脑进行干涉，轻忽肠道微生物和菌-肠-脑轴非常，无法有效治疗该病。只存眷认知和大脑，就很轻易发生自闭症是不治之症的消极掉队概念。而从肠道微生物出发，或者为自闭症治疗带来新的进展和加倍广宽的前景。

小贴士：肠脑轴由互相自力的多根“弦”构成，内排泄系统、免疫系统、神经系统（肠与脑之间的神经收集，稀奇是迷走神经），外轮回系统（血液淋巴等），然则在人体正常运行过程中，多根“弦”之间有各类默契协作关系，缺一弗成^[1]。

参考文献

1            Liang S, Wu X, Jin F.Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from the Microbiota-Gut-Brain Axis.Frontiers in integrative neuroscience, 2018, 12: 33. 

2             SharonG, Cruz N J, Kang D W, et al. Human Gut Microbiota from Autism SpectrumDisorder Promote Behavioral Symptoms in Mice. Cell, 2019, 177: 1600-18e17. 

3             KangD W, Adams J B, Gregory A C, et al. Microbiota Transfer Therapy Alters GutEcosystem and Improves Gastrointestinal and Autism Symptoms: An Open-LabelStudy. Microbiome, 2017, 5: 10. 

4             KangD W, Adams J B, Coleman D M, et al. Long-Term Benefit of Microbiota TransferTherapy on Autism Symptoms and Gut Microbiota. Sci Rep, 2019, 9: 5821. 

5             SgrittaM, Dooling S W, Buffington S A, et al. Mechanisms Underlying Microbial-MediatedChanges in Social Behavior in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder. Neuron,2019, 101: 246-59 e6. 

6             BuffingtonS A, Di Prisco G V, Auchtung T A, et al. Microbial Reconstitution ReversesMaternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring. Cell, 2016,165: 1762-75. 

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