以患者为中心的糖尿病药物治疗理念：如何从最新指南推荐、循证新证落地于临床实践？| EASD2019

2019-09-22 05:43:56

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最新权势糖尿病诊疗指南中有关降糖药物决议理念发生重大改变——逐渐转向存眷具有明确心血管（CV）获益的降糖药物。在首先评估患者是否存在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或慢性肾脏疾病（CKD）外，二线治疗药物的选择中，降糖疗效、平安性（低血糖风险）、对体重的影响和经济成本为首要的考量身分。连系DPP-4按捺剂的心血管平安性新证，及该类药物低血糖风险少、不增加体重且使用轻易（尤其是利格列汀）的特点，此类药物相符最新权势指南的优选药物考量。本届EASD年会上，相关学术论坛、口头申报和壁报研究深入地商量了目前“以患者为中心”的糖尿病治疗新策略，若何用指南介绍和循证新证指导临床实践。现撷取精辟内容，以飨读者。

编者按

一、2019EASD学术论坛——“以患者为中心的糖尿病治疗新策略：若何从指南介绍转化为临床实践？”

该专题学术论坛基于最新糖尿病指南治疗策略的改变，重点商议了降糖药物包罗DPP-4按捺剂和SGLT2按捺剂在心血管/肾脏平安性方面的循证证据及其在临床实践中的应用价格。

最新权势指南T2DM药物治疗的综合考量及来自DPP-4按捺剂利格列汀CVOT大型循证新证的启迪

近年来，跟着大量高质量循证新证的显现，各项权势糖尿病诊疗指南的药物治疗决议理念发生了重大改变——逐渐转向存眷具有明确CV获益的降糖药物。2019年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病尺度医学治疗指南介绍：对于明确已有ASCVD或CKD的患者, 介绍在二甲双胍根蒂上，首选具有明确CV获益和降低灭亡的药物；如仍有进一步降低血糖的需求，优先选择已被证实具有历久CV平安性的其他降糖药物。二线治疗药物的选择首先应基于患者是否存在ASCVD或CKD，其次为降糖疗效、平安性（低血糖风险）、对体重的影响和经济成本等主要考量身分（图1）。

图1. 2019ADA指南介绍糖尿病治疗流程对二线药物的要求

2018~2019年发布的利格列汀的双“C”研究——CARMELINA^®与CAROLINA^®配合组成纳入跨越13 000例患者的利格列汀CVOT项目，在临床常见且存眷的、涵盖从相对早期到中晚期的普遍T2DM，包罗CV高风险、归并CVD或CKD的患者中，充裕、稳健地证实了利格列汀历久心血管（包罗心衰）平安性和总体平安性（图2）。同时进一步证实了DPP-4按捺剂利格列汀的低血糖风险小，不增加体重等特征，相符2019ADA指南关于结合用药的药物考量优选介绍。

图2. CARMELINA^®与CAROLINA^®配合组成奇特的利格列汀大型CVOT项目组

CARMELINA^®研究：稳健力证利格列汀心血管/肾脏平安性

CARMELINA^®研究纳入人群代表了临床实践中常见的T2DM患者

CARMELINA^®研究是一项多国、随机、双盲、抚慰剂对照的临床试验，共入组来自27个国度（包罗中国）600多个试验中心的6979例伴CV高风险和/或肾脏疾病的成人T2DM患者，其纳入人群代表了临床实践中普遍的病程较长的T2DM患者（图3）。与其他DPP-4按捺剂CVOT比拟，CARMELINA^®研究纳入肾功能不全患者的比例最高，对既往未被充裕研究的同时归并CKD高风险的T2DM人群进行了深入索求，填补了该范畴临床证据的空白，为临床大夫普遍使用利格列汀供应了靠得住依据。

图3. CARMELINA^®研究人群代表了临床实践中普遍的T2DM患者

CARMELINA^®研究证实了利格列汀的心血管历久平安性

CARMELINA^®研究究竟证实，在尺度治疗根蒂上联用利格列汀与抚慰剂的心血管平安性相似，首要CV终点（3P-MACE）发生风险无差别(HR=1.02；95%CI:0.89~1.17，图4)。在因心衰住院或心衰相关事件风险方面，利格列汀组与抚慰剂组均无差别。即使对于归并CKD的心衰高危患者，利格列汀亦不增加因心衰住院风险（HR=0.90；95%CI:0.74~1.08，图5）。与估算肾小球滤过率（eGFR）≥45 ml/min/1.73㎡的患者比拟，eGFR<45 ml/min/1.73㎡者因心衰住院风险增加2.8倍，而无论基线eGFR若何，利格列汀与抚慰剂比拟均不增加因心衰住院风险（图6）。

图4. 利格列汀组发生3P-MACE的风险与抚慰剂组相似

图5. 对于晚期CKD患者，利格列汀不增加因心衰住院风险

图6. 无论eGFFR若何，利格列汀均不增加因心衰住院风险

CARMELINA^®研究证实利格列汀的肾脏历久平安性与抚慰剂相似

CARMELINA^®研究具有奇特的CV/肾脏双终点设计，在预设肾脏复合终点展示出利格列汀与抚慰剂相似的肾脏平安性（HR=1.04; 95%CI: 0.89~1.22，图7），即使在归并晚期CKD的高危患者，利格列汀也不增加终末期肾病的风险。此外，研究究竟显露利格列汀削减白卵白尿进展（HR=0.86，95%CI: 0.78~0.95，图8），包罗从无白卵白尿到显现白卵白尿或从微量白卵白尿进展为大量白卵白尿。

图7. 在预设肾脏复合终点利格列汀与抚慰剂肾脏平安性相似

图8. 利格列汀延缓白卵白尿进展

CAROLINA^®研究：与格列美脲比拟，再证利格列汀历久心血管平安性、大幅度显著降低低血糖风险

CAROLINA^®研究是一项国际多中心、随机、双盲、活性对照临床试验，共纳入来自43个国度607个试验中心的6033例CV高风险或已显现CVD的相对早期成人T2DM患者（图9），在尺度治疗根蒂上以1:1比例随机分为利格列汀组或格列美脲组。与CARMELINA^®研究分歧的是，CAROLINA^®研究纳入的是相对早期的T2DM人群，两项研究互相增补，笼盖了T2DM几乎全程的患者。个中位视察时间跨越6年，是迄今为止时间最长的DPP-4按捺剂CVOT。

图9. CAROLINA^®研究纳入具有CV高风险的早期成人T2DM患者

CAROLINA^®研究再次印证利格列汀心血管历久平安性

究竟显露，利格列汀组至首次3P-MACE时间非劣效于格列美脲组（HR＝0.98，95%CI：0.84～1.14）；与格列美脲比拟，利格列汀不增加心衰相关终局发生风险。这些究竟再次印证了CARMELINA^®研究中利格列汀心血管/心衰历久平安性的结论。

CAROLINA^®研究证实与格列美脲比拟，利格列汀大幅显著降低低血糖风险

低血糖是临床实践中的重大挑战，好多糖尿病患者是以而不克获得最佳血糖掌握。与格列美脲组比拟，利格列汀组患者发生低血糖事件的相对风险显著大幅降低77%（HR=0.23，95%CI: 0.21~0.26），且首次发生所有类型的低血糖事件风险均显著降低，包罗中度/重度低血糖相对风险显著大幅降低82%（HR=0.18，95%CI: 0.21~0.21），重度低血糖相对风险显著大幅降低85%（HR=0.15，95%CI: 0.08~0.29），以及因低血糖而住院治疗的相对风险显著大幅降低93%（HR=0.07，95%CI: 0.02~0.31）（图10、11）。此外，与格列美脲组比拟，利格列汀组患者发生复发低血糖或严重低血糖的风险也显著降低，个中复发低血糖（<3.9 mmol/L）或重度低血糖风险显著大幅降低91%（RR=0.09,95%CI：0.07~0.11），复发低血糖（<3.0 mmol/L）或重度低血糖风险显著大幅降低87%（RR=0.13,95%CI：0.10~0.16）（图12、13）。

图10. 利格列汀发生任何低血糖事件风险显著大幅度低于格列美脲

图11. 利格列汀组与格列美脲组比拟所有类型的低血糖事件风险均显著降低

图12. 利格列汀组与格列美脲组比拟复发低血糖（<3.9 mmol/L）风险显著降低

图13. 利格列汀组与格列美脲组比拟复发低血糖（<3.0 mmol/L）事件风险显著降低

此外，利格列汀和格列美脲两组的所有不良事件、严重不良事件、导致休止治疗的不良事件发生率均相似。与格列美脲比拟，利格列汀不增加胰腺炎或胰腺癌的发生率。

CAROLINA^®研究证实利格列汀的历久降糖疗效与格列美脲相当

16周时，格列美脲组已有近对折（49.1%）患者剂量滴定至最大值4 mg/d ，至352周时66.3%患者使用格列美脲剂量为4 mg/d（图14）。尽管如斯，利格列汀仍示意出与其相当的降糖疗效，两组在256周时HbA1_c降幅差别为0.00%（95%CI：-0.05~0.05，图15）。

图14. 格列美脲剂量滴定情形

图15. 利格列汀与格列美脲降糖疗效相当

CAROLINA^®研究证实利格列汀与格列美脲比拟，适度降低体重[平均体重转变-1.5 kg（95%CI：-1.8~-1.3 kg）]。

心血管/肾脏获益-SGLT2按捺剂主要证据及其指南地位提拔

跟着2019版ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和CVD治理指南的发布，降低CVD风险已成为糖尿病治理的首要方针。响应地，对于归并CVD或高危/极高危CV风险者，以恩格列净为代表的SGLT-2按捺剂和GLP-1受体感动剂类药物跃升为一线治疗介绍；而在SGLT2按捺剂类药物的选择上，新指南仅将恩格列净作为归并CVD的糖尿病患者降低心血管灭亡风险的介绍药物，这首要基于EMPA-REG OUTCOME研究证据，其究竟证实，恩格列净可降低心血管灭亡风险达38%。该研究还证实，恩格列净可显著降低因心衰住院风险35%，而该获益在真实世界研究（EMPRISE）中也获得了进一步印证。

2019版ESC/EASD指南还介绍，对于归并CKD的T2DM患者，介绍使用SGLT2按捺剂（如恩格列净）来降低肾脏终点风险。EMPA-REG OUTCOME研究已证实，恩格列净可显著降低肾脏复合终点风险46%。

综上，糖尿病药物治疗理念发生重大厘革，以恩格列净为代表的SGLT2按捺剂和以利格列汀为代表的DPP-4按捺剂跟着其循证数据和临床应用的络续储蓄，将在目前“以患者为中心”的糖尿病药物治疗中施展各自的主要感化。

二、CARMELINA研究新剖析：低血糖、CV终局和全因灭亡之间的关系

严重低血糖与CV风险和全因灭亡风险增加相关，CARMELNA研究新剖析揭示了低血糖与3P-MACE或全因灭亡之间的关系（口头申报编号ORAL125）。究竟显露：

低血糖与3P-MACE和灭亡高风险相关，低血糖发生越频仍者CV终局风险越大。在校正协变量之后，低血糖与3P-MACE之间的显著相关性依然存在

利格列汀组和抚慰剂组离别有557例（15.9%）和572例（16.4%）患者发生严重低血糖或血糖<3.0 mmol/L。个中，146例患者低血糖发生早于3P-MACE（利格列汀组中位距离时间为58 d，抚慰剂组为55 d），且低血糖与3P-MACE风险增加43%相关（HR=1.43；95%CI:1.23~1.66）。129例患者灭亡前曾发生低血糖事件（利格列汀组中位距离时间为65 d，抚慰剂组为49 d），且低血糖与灭亡风险增加相关（HR=1.31；95%CI:1.11~1.53）。在总体队列中，低血糖发生越频仍，3P-MACE和全因灭亡风险增加越大（图16、17）。

尽管天职析不克证实低血糖与CV终局之间的因果关系，但今朝公认低血糖对CV不良终局有进献感化，或许对于CV事件高风险人群来说低血糖可作为一个CV事件发生的展望标记物。

无论有无低血糖事件，利格列汀均不影响3P-MACE、全因灭亡率。

值得注重的是，与抚慰剂比拟，利格列汀降低HbA1_c更多，但却没有是以而增加其低血糖风险（图18）。考虑到该研究人群中肾功能不全患者比例较高，利格列汀的这一究竟显得更具临床意义。

图16. 低血糖与3P-MACE、全因灭亡率高风险相关

图17. 低血糖发生越频仍，3P-MACE和全因灭亡风险增加越大

图18. 与抚慰剂比拟，利格列汀减低更多HbA1_c的同时不增加低血糖风险

三、2019EASD DPP-4按捺剂利格列汀其他研究新进展

利格列汀增加尿DPP-4卵白水平，或成为其肾脏珍爱的新型展望标记物

CARMELINA研究中，利格列汀显著延缓白卵白尿的进展，提醒其在肾脏珍爱方面或者具有一些潜在的奇特感化。一项新研究（壁报编号785）经由剖析尿DPP-4卵白及其活性水平，评估尿DPP-4卵白是否可作为利格列汀治疗回响[尿白卵白肌酐比值（UACR）转变]的展望标记物。尿样正本自MARLINA-T2D研究的T2DM患者，接管利格列汀5mg（163例）或抚慰剂（153例）治疗24周。

究竟显露，与抚慰剂比拟，24周时利格列汀显著降低尿DPP-4活性（788±757 vs. 5172±7674 RFU/g/dL，P<0.0001），利格列汀同时显著增加年中DPP-4卵白水平（4229±5123 vs. 2420±3102 µg/g，P<0.0001，图19）。体外实验显露当肾小球（足状突细胞）或肾小管（近端小管）细胞露出于利格列汀（或西格列汀）时，DPP-4卵白水平并没有上调。研究还发现，基线尿DPP-4卵白水平5.5~7.5 µg/g肌酐可展望利格列汀治疗的阳性UACR回响，而当基线尿DPP-4卵白水平>7.5 µg/g肌酐或抚慰剂治疗时则不存在展望价格（图20）。

图19. 利格列汀显著增加尿DPP-4卵白水平

图20. 基线尿DPP-4卵白水平5.5~7.5 µg/g可展望利格列汀治疗的阳性UACR回响

该究竟提醒，利格列汀显著增加尿DPP-4卵白水平，这或者是因为非肾脏起原的DPP-4滤过增加所致，而中等水平的尿DPP-4卵白（平均6.57 µg/g）可展望利格列汀降低UACR的治疗回响。尚需进一步研究来索求DPP-4卵白是否可作为利格列汀潜在肾珍爱回响的展望标记物。

利格列汀对认知功能的影响

CAROLINA COGNITION研究索求了利格列汀与格列美脲比拟对T2DM患者认知功能的影响（壁报编号583）。首要剖析人群由来自CAROLINA研究的3163例患者构成，平均岁数64岁，基线简略精神状况评价量表（MMSE）评分28.5，中位随访6.2年。究竟显露，利格列汀组和格列美脲组离别有27.8%和27.6%患者认知功能下降（OR 1.01，95%CI：0.86~1.18）。所有亚组均未视察到治疗差别。该究竟证实，在国际性大规模CVOT研究的历久视察中，利格列汀与格列美脲比拟不增加CV高风险T2DM患者的认知功能下降风险。

四、结语

经由汇总和梳理本届EASD中DPP-4按捺剂的研究新进展，CARMELINA^®与CAROLINA^®两大CVOT项目组容身于临床常见且重点存眷的T2DM人群，涵盖从相对早期到中晚期的普遍患者，稳健有力地证实了利格列汀的历久心血管平安性和总体平安性。在糖尿病药物治疗理念发生重大厘革的新时代，基于这些翔实有力的循证医学证据，相信以利格列汀为代表的DPP-4按捺剂将在往后“以患者为中心”的糖尿病药物治疗中施展更合适、更主要的感化，以造福于更多的糖尿病患者。