女性健康用药Elagolix有望成为“重磅炸弹”

作者：许关煜、李敏华

Elagolix（艾拉戈利）是一种短效促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，Elagolix针对下丘脑GnRH的生物学靶点，通过阻断GnRH，可以快速可逆、剂量依赖性地抑制性腺的分泌，从而抑制性激素，如雌二醇，黄体酮和睾酮的循环水平。子宫内膜中雌激素水平的降低使elagolix能被用于治疗子宫内膜异位症所致的疼痛，已经获准。它也正在被开发用于治疗女性子宫肌瘤，还曾经被研究用于前列腺癌和前列腺肥大的药物，不过相关开发已经停止。它由Neurocrine生物科学公司在多年前发现，通过与艾伯维公司紧密合作取得了丰硕成果。迄今为止，已经在40多项临床研究中进行了研究，共计有超过3700名受试者接受治疗。其用于管理子宫肌瘤的elagolix的III期研究正在顺利进行中。

7月24日，艾伯维公司宣布，美国FDA批准Elagolix，商品名Orilissa，从而它成为首个也是唯一一个口服非肽类小分子促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。该药通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导，使性激素、雌二醇和黄体酮的血药浓度降低，是专门为患有中度至重度子宫内膜异位症疼痛的女性开发。FDA给予Orilissa优先评审待遇，它是FDA最近10余年来批准的第一个用于治疗子宫内膜异位症中度至重度疼痛的口服治疗药，计划于2018年8月初在美国零售药店销售。

由于其非肽小分子性质及其口服活性，Elagolix被称为“第二代”GnRH调节剂。和较老的GnRH拮抗剂（多肽类和第一代GnRH调节剂）不同，它不是GnRH类似物，在结构上与GnRH没有相关性。Orilissa是第一个也是目前唯一第二代和口服有效的GnRH调节剂，每月治疗花费约850美元。

子宫内膜异位症是最常见的妇科疾病之一。据估计，在全球范围内，多达1.76亿女性遭受此症困扰。在美国每10名育龄妇女中就有一人患有这种疾病。国内数据显示，在女性人群中子宫内膜异位症的发病率约为10％，痛经的妇女中有40％-60％是此病所致。而在不孕的妇女中，由子宫内膜异位症引起的为20％-30％。患者为明确诊断往往需要多方求医，时间甚至长达6~10年。

之前子宫内膜异位症治疗通常以口服避孕药、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、阿片类药物和激素疗法等疗，这些药物对某些女性有效，但很少有特别适用于子宫内膜异位症的治疗。更多病例进行手术干预（例如，剖腹手术、腹腔镜检查或子宫切除术），并且无法治愈所有患者。子宫内膜异位症通常以慢性盆腔疼痛为特征，可影响女性的日常活动。患有子宫内膜异位症的妇女可能需要接受多种医学治疗以寻求缓解疼痛。

Elagolix的这项批准为医师提供了一种新的治疗方案，可根据女性特定类型和子宫内膜异位症疼痛的严重程度进行治疗。

在所开展的一项最大规模子宫内膜异位症III期研究计划中，两项重复研究数据均支持该一批准决策，研究评估了近1700名患有中度至重度子宫内膜异位症疼痛的女性。临床试验数据显示Orilissa显著减少了三种最常见类型子宫内膜异位症疼痛：月经骨盆疼痛、非经期骨盆疼痛和..疼痛。在第3个月，与安慰剂组相比，服用Orilissa 150 mg每日一次和200 mg每日两次治疗的女性患者的月经疼痛和非经期骨盆疼痛应答（显示效果）者比例较高。经历月经疼痛和非经期骨盆疼痛减少而没有增加镇痛药（NSAIDs、阿片类）使用者被定义为应答者。

在第6个月，Orilissa治疗组在月经疼痛和非月经骨盆疼痛方面与安慰剂相比显示自基线更大的中位值降低。III期研究中也使用数字评定量表（NRS）对其子宫内膜异位症疼痛进行每日自我评估，每日服用Orilissa 150 mg一次，每日服用200 mg两次，与安慰剂组相比在第三个月NRS评分比基线显著（p <0.001）降低。临床试验数据还表明，与安慰剂组相比，服用Orilissa 200 mg每日两次的女性第三个月的..疼痛从基线显著下降。

推荐的Orilissa持续使用时间为150 mg每日一次最多24个月，200 mg每日两次最多6个月，因为它会导致骨矿物质密度（BMD）剂量依赖性降低。BMD损失随着使用持续时间的增加而增加，并且在停止治疗后可能不是完全可逆的。对于中度肝功能不全的女性，推荐剂量为150 mg，每日一次，最长可达6个月。建议每天在同一时间口服，随或不随食物。

8月22日，艾伯维公司发布了Elagolix在子宫肌瘤患者中的III期延伸研究的最终结果。研究表明，经过一年治疗，Elagolix加低剂量激素治疗减少了月经出血，近88％女性表现出临床应答。艾伯维计划于2019年提交用于子宫肌瘤的申请。

大多数女性在生命的某个阶段会出现子宫肌瘤，其中1/4会出现严重的疼痛症状，以及月经外..出血。这些因素加在一起可能导致贫血。国内最新统计资料表明，子宫肌瘤在30岁~50岁的女性发病率约30%，在子宫内潜存有大小不同、数目不等的肌瘤。

现有的子宫肌瘤治疗方法包括手术、消融、超声波、口服避孕药、孕激素、择性孕激素受体调节剂或GnRH激动剂——但这些手段通常不能达到满意效果。因此，子宫肌瘤的女性急需有新的医疗选择。

艾伯维的延伸研究提供了另一层面数据，以支持2019年提交的Elagolix用于这一适应症的申请，并有助于将该药在其它可用的手术和医疗干预措施中独树一帜。

在这项为期12个月的延伸研究之前，艾伯维已经完成了两项关键性的III期临床试验，其中68.5％和76.2％女性分别在6个月内达到了临床应答。

子宫内膜异位症和子宫肌瘤都是大多数女性的终身疾患，对患者生活质量有很大影响。市场的殷切期待此类药物。Elagolix市场前景尤被看好。近年全球医药健康领域权威性行业咨询及市场调研机构发布的重磅药品预测中，Elagolix均不约而同赫然在目，预计的年销售额超过10亿美元[12.1亿美元、14.88（2022年）]

日前，投资银行Leerink的Geoffrey Porges预测，2020年实现Elagolix用于子宫肌瘤，在这一适应症准之后，2023年它的总销售额可达到17亿美元。

另外，艾伯维将不必担心来自艾立建的孕激素受体调节剂Esmya（Ulipristal Acetate，醋酸乌利司他）的竞争，该公司于今年8月21日收到FDA回复函，出于对该药安全性的担忧它未能获得批准。在欧洲，上市后报告有4例严重肝损伤，其中3名患者最终接受肝移植。

另外还有几个药物。如由Kissei制药公司和ObsEva开发用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症和子宫腺肌病的Linzagolix（代号KLH-2109，OBE-2109）也是一种小分子非肽，口服活性GnRH拮抗剂，正处于临床开发阶段。6月下旬，ObsEva SA发布Linzagolix治疗EMs相关疼痛IIb期临床的12周积极数据。不过，linzagolix的市场潜力远不如Elagolix。

该治疗领域已经获准的拜尔公司的Visanne（dienogest，地诺孕素）（孕激素拮抗剂）、艾伯维公司的Leuplin[黄体生成素释放激素（LHRH）类似物]的价值都无法与Elagolix比拟的。