抑制失控的免疫反应能治疗COVID-19吗?

2020-05-05 01:21:43

关于COVID-19有很多悬而未决的问题，个中之一就是这种病毒--SARS-CoV-2--是若何杀死一些病人，而在另一些人身上并不引起任何症状。研究人员说，临床证据和实验室研究的提醒表明，至少对一些重症患者来说，首要的危险来自失控的免疫回响，这种回响会对组织造成无法填补的危险。认识这种回响背后的机制或者是为这些患者找到治疗方式的要害。

研究COVID-19的耶鲁大学医学院肺科大夫Charles Dela Cruz说，传染病毒后，病毒似乎会在患者体内复制，导致疾病，免疫系统会对入侵者做出炎症回响。然后，在那些病情成长到严重疾病的患者中，"这种炎症回响或者太甚严重和过度，在组织伤害和器官衰竭等方面造成很多副感化。"

[好文分享：www.ii77.com]

图片起原：https://cn.bing.com

这一概念获得了早期临床申报的支撑，这些申报发现，炎症相关的生物标记物(如c回响卵白)水平升高。一些研究表明，某些患有严重疾病的患者会显现细胞因子释放综合征，也就是细胞因子风暴，这意味着他们的免疫细胞会将炎症驱动细胞因子的排泄增加到危险的高水平。

例如，中国广州的研究人员在2月份揭橥的一篇预印本中申报说，在11名患有严重急性呼吸拮据综合征的COVID-19患者中，有8人有细胞因子释放综合征的特征，包罗发烧、CD4/CD8 T细胞数量增加以及细胞因子IL-6水平升高。同样，武汉一项针对150名COVID-19患者的研究发现，灭亡患者的IL-6水平旦显高于后来出院的患者。作者认为，"细胞因子风暴综合征"或者是这种疾病的灭亡原因。

"细胞因子风暴综合症是由分歧类型的大夫针对分歧类型的疾病所定名的各类[生理现象]的总称，"阿拉巴马大学伯明翰分校的风湿病学家Randy Cron注释道，他的研究重点是这一现象。例如，当细胞因子风暴作为炎症性疾病的究竟显现时，它被称为巨噬细胞激活综合征；当细胞因子风暴源于CAR T细胞治疗白血病时，它被称为细胞因子释放综合征。

一样来说，细胞因子的冲击会导致血管渗漏，使免疫细胞进入器官，潜在地导致器官衰竭。细胞因子风暴也会导致血液凝固。在流感传染中，细胞因子风暴也与大量的葡萄糖代谢有关。

Cron猜忌，为什么一些COVID-19患者会发生细胞因子风暴而另一些患者则不会的部门原因或者是遗传。他本身曩昔的研究已经确定了导致家眷性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的基因，这是一种罕有的涉及细胞因子风暴的自身免疫性疾病，当一小我遗传了两个突变的副本时就会染病。他说，在对患者基因的剖析和对培育细胞的研究中，他的团队发现，若是细胞露出在传染等触发身分下，仅一个突变副本就或者导致巨噬细胞激活综合征。他不知道今朝在COVID-19患者身上寻找这种突变的任何起劲，但他估计最终会有这种研究。一些普遍寻找与COVID-19严重水平相关的遗传变异的研究已经在进行中。

与此同时，大夫和研究人员正在起劲寻找治疗方式来阻止细胞因子的冲击。一种或者是托西珠单抗，一种与IL-6受体连系的抗体，按捺细胞因子的感化。法国比来的一份病例申报发现，两剂托西珠单抗能够光鲜改善一名COVID-19患者的症状。今朝，多个国度都在对托西珠单抗进行临床试验。

另一种或者性是anakinra，它是一种治疗类风湿性关节炎和一种被称为新生儿多系统炎症性疾病的疾病，它会阻断细胞因子IL-1的受体。和其他药物一般，anakinra今朝正在希腊、比利时和意大利的零丁研究中作为COVID-19疗法进行试验。Baricitinib是一种治疗类风湿性关节炎的药物，它能够阻断导致细胞因子释放的酶。Baricitinib是另一种规划进行多次试验的药物。

息灭导致细胞灭亡的火焰

Dela Cruz说，当临床大夫测验现有的针对COVID-19的细胞因子阻断药物时，其他研究人员正在寻找可以在细胞因子风暴起头之前阻止它的潜在靶点。一种或者是一种被称为"焦亡"的过程，这是一种细胞灭亡的形式，平日是因为传染和刺激细胞因子的发生导致。

耶鲁大学免疫学家Akiko Iwasaki有时与Dela Cruz合作，他说一些研究申报显露，COVID-19患者血液中乳酸脱氢酶(LDH)水平升高，这表明该疾病的焦点或者是细胞焦亡。LDH是一种体内常见的酶，它能将乳酸转化为丙酮酸，并在细胞焦亡或组织伤害时从细胞中释放出来。此外，她说焦亡或者注释了为什么严重的病例体内IL-1β和IL-6两个细胞因子水平升高。她说："我只是在想，这小我体内正在发生的这种促进炎症的、激烈的灭亡正在激发粗俗的连续串事件……这会导致细胞因子风暴。"

研究炎性小体的马萨诸塞大学医学中心免疫学家Kate Fitzgerald说，凋亡平日在不引起免疫回响的情形下恬静灭亡，与细胞凋亡分歧的是焦亡的特点是病原体激活了被称为炎性小体的卵白复合物。这种激活激发了一系列事件，包罗IL-1和其他细胞因子释放的过程，以及细胞膜上气孔的形成，释放出细胞因子和LDH等"危险旌旗"。最终，细胞碎裂灭亡。她说："人们认为，这种热变形细胞的灭亡对露出细胞内细菌的生态位稀奇主要。"

Fitzgerald说，凭据她所见过的临床证据，她认为很有或者显现的情形是，焦亡显现问题有助于注释严重的COVID-19病例，但还没有获得证实。她指出，LDH似乎是组织伤害的一种非特异性标记，是以它自己或者不指向焦亡。然则炎性小体激活已经在传染其他RNA病毒(如流感病毒)时被发现，总的来说，"我认为有一个很好的来由认为这些通路或者在这种疾病中被失调。"

另一项或者指向COVID-19严宿疾例的焦亡的证据来自以前对SARS-CoV-2的近亲SARS- CoV的研究，SARS-CoV是导致2003年SARS爆发的冠状病毒。两年前， John Kehrl在国度过敏症和流行症研究所的课题组报道称一个叫做开放阅读框3a的基因区域对于SARS-CoV杀死老鼠的能力是至关主要的，而它编码的卵白质能够触发NLRP3这种炎性小体的组装，这表明这种卵白质或者诱导焦亡。

[原创文章：www.ii77.com]

图片起原：https://cn.bing.com

他的团队如今正在研究SARS-CoV-2的基因，包罗其开放阅读框3a中的卵白质是否与SARS-CoV的感化沟通。他说："若是它(在SARS-CoV-2中)没有像在SARS病毒中那样做好多事情，我们会感应诧异。但我们显然想测试一下。"

今朝有一种药物叫双硫磷，它被认为能够按捺焦亡时气孔的形成。固然它的核准用途是按捺酒精滥用，但它也显现在按捺要害的SARS-CoV-2卵白的药物筛选中，并已被建议用于COVID-19临床试验。此外，Fitzgerald指出，有几家公司一向在斥地炎性小体NLRP3的按捺剂，其方针是阻止其他前提下的非常焦亡，她估计此类药物将用于COVID-19。她说："当炎症介质过多时，会导致组织伤害，尤其是肺伤害。或许，若是你能逆转那些处于更严重疾病阶段的病人的病情，就能改善他们的预后。"

参考资料：

【1】Could Curbing Runaway Immune Responses Treat COVID-19？

【2】The definition and risks of Cytokine Release Syndrome-Like in 11 COVID-19-Infected Pneumonia critically ill patients：Disease Characteristics and Retrospective Analysis

【3】Pediatric macrophage activation syndrome， recognizing the tip of the Iceberg