反复厌食、瘙痒、黄疸迷雾十年追踪 | 病例分享

作者：邢文山 邵鸣 山西省运城惠仁病院　　　

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导读

本例患者为青年男性，频频厌食、瘙痒、黄疸，曾入住两个三甲病院医治，未能明确诊断，那么究竟是什么原因引起的呢？

患者，程ｘｘ，男性，29岁，山西籍人，于2013年02月13日主因“间歇性黄疸、厌食伴皮肤瘙痒4年，发生10天”收住我院。

患者于2009年3月份无显着诱因感厌食、胃区不适、皮肤瘙痒，无乏力、腹胀、发烧、腹泻、恶心、吐逆等不适，其时未在意，2天后感症状有所加重，遂去西安某三甲病院入院，搜检究竟提醒：血、粪常规、肾功能、电解质、血糖、淀粉酶、脂肪酶、肿瘤系列未见显着非常；甲乙丙丁戊肝抗体、Torch四项、自免肝抗原谱均阴性；尿常规：白细胞1+，亚硝酸盐定性阳性，尿胆原2+，胆红素3+；肝功能：TBiL:340.8µmol/L，DBiL: 314.4µmol/L，IBiL：26.4µmol/L，ALP:206U/L，TBA124µmol/L，CHE 3367U/L；凝血系列：PT 10.8 APTT40.1；血沉43.0mm/hr；乙肝六项：HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性；EB病毒抗体测定：衣壳抗原、焦点抗原IgG阳性；心电图、胸部X线、上腹部CT未见非常；腹部B超提醒肝巨细正常，肝内管壁部门反响增加，胆囊小，壁略毛糙，脾、胰未见明确非常，门、脾经脉内径正常；MRCP提醒肝脏体积增大，胆囊显露欠佳，肝内胆管形态改变，考虑硬化性胆管炎；胃镜提醒慢性浅表性胃炎；时代赐与“激素、优思弗、保肝”等治疗，20天后黄疸降至50µmol/L出院，出院诊断“淤胆型肝炎？”。出院回家持续输注保肝液治疗几天后肝功能恢复正常。

2012年3月21日无显着诱因患者显现厌食、胃区不适、皮肤瘙痒，无乏力、腹胀、发烧、腹泻、恶心、吐逆等不适，于上海市某三甲病院搜检肝功能：ALT:163U/L，AST:116U/L，TB:60.7µmol/L，DB:45.6µmol/L，IBiL：74.1µmol/L，ALP:137U/L，TBA 410.7µmol/L。余未见显着非常。住院时代TB最高可达420µmol/L。赐与“保肝、激素、退黄等治疗”，具体用药不详，20天后肝功能根基恢复正常出院，出院后中止服用激素至瘙痒症状消散后停药。

10天前“伤风”后显现纳差伴皮肤瘙痒，无乏力、恶心、吐逆、发烧、腹胀、腹泻等不适。于2013年02月11日在本地县人民病院搜检究竟示：TBiL:26.9µmol/L，DBiL:14.6µmol/L，IBiL：12.3µmol/L，ALT:59.9U/L，AST:29U/L，Alb:48.8g/L。其时未予以治疗，今为求诊治来我院，门诊以“肝功能非常原因待查：自身免疫性肝炎？吉尔伯特综合症？”收入院。否认高血压、糖尿病、脑血管疾病、精神疾病、心脏病病史。否认疟疾、伤寒、结核等流行症史，无急性流行症史，预防接种史不详。否认外伤史，否认手术史，无输血史，否认药物、食物过敏史。

入院查体：体温:36.2℃，脉搏:82次/分，呼吸:20次/分，血压:120/85mmHg，体重:63.5公斤。神志清，精神尚可，全身皮肤无黄染，未见蜘蛛痣及肝掌，全身浅表淋趋承未触及。巩膜轻度黄染，双侧甲状腺未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心率82次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部平展、对称，无局限性隆起，无静脉曲张及胃肠蠕动波，未见手术瘢痕，触诊腹部柔软，无压痛及反跳痛，Murphy征（-），腹部未触及肿块，肝、脾肋下未触及，液波震颤（-），全腹叩诊鼓音，移动性浊音（-），肝区叩击痛（+），肠鸣音未见显着非常，双下肢未见水肿｡

辅助搜检：TBiL:35µmol/L，DBiL:19.4µmol/L，ALT:76U/L，AST:55.4U/L，ALP:132.3U/L，GGT:39.6U/L，Alb:46.9g/L，ChE:10323U/L。血脂：TC：3.40mmol/L，TG：1.61mmol/L，HDL-C：0.81 mmol/L，LDL-C：2.53 mmol/L。肾功：BUN：4.7mmol/L，Cr：83.7µmol/L，UA：182µmol/L。甲、乙、丙、丁、戊病毒标记物均为阴性。ASO、RF、TP、抗-HIV均为阴性。凝血全套：PT：12.3Sec，APTT:33.6Sec。血常规：正常。尿十一项：尿胆原（++）胆红素（+）卵白质（+-）。超声究竟提醒：胆囊壁毛糙。

此患者青年男性，频频厌食、瘙痒、黄疸，曾入住两个三甲病院医治，未能明确诊断，那么究竟是什么原因引起的呢？

入院后为了进一步明确肝功能非常的原因，于2013年02月14日。取患者静脉采血标本，送西安西京病院进行自身免疫肝炎系列搜检；于2013年02月15日上午09：40在彩超指导下行肝脏穿刺术，手术过程顺利，取肝脏组织1条，长约2厘米，用10%福尔马林溶液固定，送中日友好病院病理科王泰龄传授处做病理搜检。

2013年02月25日第四军医大学西京病院自身免疫肝病抗体Ⅰ、Ⅲ 组合究竟提醒：ANA阴性，AMA-M₂阴性，抗Ro-52、抗3E（BPO）、抗Sp100、抗PML、抗gp210均为阴性。免疫球卵白（G、A、M）测试究竟均为正常局限。2013年02月26日北京中日友好病院肝脏组织学病理诊断“（肝穿）良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）”。 

镜下搜检：小叶构造清楚,肝板分列尚整。切片内所见的8个小叶,个中6个中央静脉四周少数毛细胆管胆栓, 有的胆栓较大。网织染色示局部少数肝细胞脱失，并偶见蜡质样细胞沉积（图1左，D-PAS）。汇管区小胆管上皮细胞分列整洁，基底膜完整，未见显着炎症（图1右，D-PAS）。

图1  肝穿组织1条，长1.5cm。白片染HE、网织+Masson、D-PAS、CK7

病理诊断：（肝穿）良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）

患者于2019年9月在我院第四次住院时，赐与基因检测，送复旦大学从属儿科病院，结论：未检测到能够明确注释患者表型的致病变异。

基因检测是诊断遗传性疾病的金尺度。此病例基因检测阴性原因：1.剖析漏掉非经典致病突变；2.突变位于监测区域外或许检测方式没有笼盖；3.尚未判定的疾病。

良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）在我院是首例，在全国也是属于罕有的疾病，四十余年前BRIC首先在英国报道，截止1995年，全球文献共报道100余例。固然大多数病例为披发性，但有一半患者具有胆汁淤积家眷史。

BRIC经遗传学研究证实是常染色体隐匿性遗传，临床特点为持续数周至数月的频频发生性、自限性严重瘙痒和黄疸。BRIC的标记性症状和体征为瘙痒和黄疸。瘙痒平日发生于黄疸显现前的2~4周，但四分之一的BRIC患者即使发生显着黄疸也可无瘙痒症状。其他常见的症状包罗全身不适、易激惹、恶心、吐逆和厌食等。

较不常见的症状为发烧、关节痛、头痛、荨麻疹和皮肤红斑等。历久厌食和因为疾病导致的脂肪接收不良可导致体重下降。维生素K可引起皮肤血肿，鼻衄及..和牙龈出血等凝血障碍。与其他慢性胆汁淤积性肝病分歧的是，BRIC不会发生脾脏肿大、蜘蛛痣、肝掌和黄包瘤等。

某些身分可诱发BRIC，最常见的诱发身分为数天至数周前的流感样症状和胃肠炎等。BRIC还有季候倾向，发生岑岭为冬末和春季。本病最凸起的病理学特征为小叶中心性胆汁淤积，毛细胆管扩张、肝细胞以及库普弗细胞中可见胆汁淤积，少数患者可见小叶四周肝细胞变性、坏死和单核细胞浸润等，跟着病情缓解，肝脏病理改变逐渐恢复正常。

进行性家眷性肝内胆汁淤积症（PFIC）是常染色体隐性遗传病，基因类型分为PFIC1-6型，除PFIC3型外，其他γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平允常或大略正常，最终可成长为肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭。PFIC1平日在一岁前发病，平均为3月龄，少数患者在新生儿起病，部门可到芳华期才显现胆汁淤积。对卵白表达和功能损害较轻的基因突变也可示意为良性复发性肝内胆汁淤积症1型（BRIC1）PFIC2型平日在新生儿起病，病情呈进行性进展，多在10岁进步展为肝硬化或肝功能衰竭。因为突变类型和严重水平的差别，也可示意为良性复发性肝内胆汁淤积症2型（BRIC2）PFIC3：发病日夕纷歧，γ-谷氨酰转移酶（GGT）是升高的；以婴幼儿发病多见，常在儿童期就进展为肝硬化，需要进行肝移植。PFIC4-6型：发病岁数多在婴幼儿时期，个中PFIC5型进展敏捷，在疾病的早期即可灭亡。

BRIC每次发病均有相似的实验室发现，即显现瘙痒2周后血清碱性磷酸酶（ALP）水平升高，然后血清胆红素水平升高，ALP水平平日升高至正常上限的2倍，但有时可升高至正常上限的40倍；血清胆红素峰值（几乎悉数是连系胆红素）平日超出正常上限的10倍。与此分歧的是，血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）平日正常或仅轻度升高。BRIC与其他类型家眷性肝内胆汁淤积的一个标记性特点为γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平允常或仅轻度升高，另外实验室非常包罗脂溶性维生素接收不良所致的凝血酶原时间耽误。因为厌食和脂肪泻，病程较长的患者可发生低卵白血症。与原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性胆管炎等胆汁淤积性疾病分歧，大多数BRIC患者的血清白卵白和球卵白水平允常，跟着BRIC发生住手，上述实验室非常很快恢复至正常。

1.至少有两次黄疸发生，而且发生间隙有持续数月至数年的无症状期；2.实验室发现与肝内胆汁淤积相吻合；3.血清GGT水平允常或轻度升高；4.黄疸显现前即发生严重瘙痒；5.肝活检证实中心小叶胆汁淤积；6.胆管造影证实肝表里胆管均属正常；7.缺乏与胆汁淤积有关的已知身分（如药物、怀胎等）。

食欲改善是BRIC缓解的旌旗，这种改善经常继以瘙痒敏捷平安消散和黄疸逐渐消退。尽管大多数BRIC患者在发生间隙无症状，然则少数患者仍可有轻度不适感、稍微瘙痒等症状。固然这些症状平日被认为由患者的焦虑情绪所致而不被看作是疾病将要发生的征兆，但有相当或者由遗传性疾病的非完全外显所致。

因为BRIC的病因未明，是以尚缺乏特异性治疗药物。今朝治疗仅为支撑对症治疗，个中首要包罗对瘙痒和脂肪接收不良的治疗。治疗瘙痒的代表药物包罗抗组织胺药物、熊去氧胆酸、激素等。

在临床中碰到诊断不清的疾病时，要卖力具体地扣问病史；对于疾病的诊断，最好用“一元论”来注释；肝脏穿刺病理检测和基因检测对于疑难病的诊断显得十分主要。

参考文献：

1. 陈东文, 吴东, 孙晓红, 等. 良性复发性肝内胆汁淤积[J]. 根蒂医学与临床, 2010,V30(9): 988-990.

2. 蔡中起, 徐惠. 良性复发性肝内胆汁淤积[J]. 临床肝胆病杂志, 2006(01): 74-75.