To bridge, or not to bridge, 这还真是个问题——聊聊桥接抗凝那些事儿

[原文来自：www.ii77.com]

作者：费金韬 郑博

单位：北京大学第一医院

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1. 维生素K拮抗剂

经典的维生素K拮抗剂华法林，通过抑制维生素K依赖的凝血因子——主要是II、VII、IX、X在肝内的合成而起到抗凝作用。尽管在口服后大约4小时血药浓度就可以达峰，但实际上抗凝起效时间主要看凝血因子的寿命，凝血因子（主要是II因子）更换一茬后才能起到抗凝作用。可是，在II因子耗竭前，蛋白C会先耗竭，这也是华法林初始阶段导致高凝的原因。目前认为，华法林起效需要2~3天，抗凝效果达峰需要5~7天。

表1  维生素K相关因子

停药之后，华法林失效也要等待新鲜凝血因子合成，因而需要2~5天。在严重肾脏病、肾功能波动较大或透析的患者中，因为仅有＜1%的华法林需要通过肾清除，也仅有＜1%的华法林可以被透析清除，因此华法林代谢不受影响。

2. 新型口服抗凝药（NOAC）

NOAC包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，直接作用于循环血中的II或X因子，口服后起效仅需约1小时，半衰期也往往在10小时左右。相比于华法林，无论起效还是失效都十分迅速。

表2  NOAC特点

3. 肝素类药物

肝素类药物的代谢与分子量密切相关。

普通肝素（平均分子量15 kDa）在进入静脉瞬时便可起效，药物代谢速度与药物剂量有很大关系，浓度越高代谢越慢。有人研究过，分别静脉注射100 U/kg、200 U/kg或400 U/kg的普通肝素，半衰期分别为56、96、152分钟。一般停止给药3~4小时后，凝血恢复正常。

低分子量肝素（平均分子量4.5 kDa）皮下给药后约3~4小时即可达到最大抗凝效果，半衰期稳定为4~7小时，一般Bid应用。由于低分子量肝素受肾功能影响较大，且不像普通肝素一样可以使用aPTT、ACT来调整剂量，有研究认为，在CrCl＜30 mL/min的患者中清除效率降低30%，因此需减半。

磺达肝癸钠（平均分子量仅1.5 kDa）皮下给药也可以在2~3小时达到最大抗凝效果，但半衰期较低分子量肝素长（约15~17小时），一般Qd使用。同样受肾功能影响很大，CrCl 30~50 mL/min时清除效率降低40%，因而需半量使用；＜30 mL/min时，禁忌使用。

判断长期抗凝的适应证是否仍然存在，如不存在当然可以停止抗凝。比如，由于可逆原因造成的肺栓塞，推荐抗凝时间为3个月，患者若在3个月后仍接受延长抗凝治疗，则可以在侵入性操作前直接停用。

如患者今后仍需要抗凝，则需要根据患者的栓塞风险决定是否在操作期间停止抗凝。在汇总了近期研究的数据后有人提出，存在抗凝指征的患者围术期栓塞事件要远少于出血事件，比例可以达到1：5（无桥接抗凝）甚至1：13（有桥接抗凝），在不同的抗凝适应证中均是如此，即使仅计算严重出血事件也是如此。不过鉴于栓塞事件往往危害更大，这种比例在很多情况下是可以接受的。

2015年发表在NEJM上著名的BRIDGE研究，将1884名接受华法林抗凝的患者随机分入停止抗凝组与桥接抗凝组，发现在围术期常规桥接抗凝不仅无助于减少栓塞事件（0.3% vs 0.4%），还会大大增加严重出血风险（3.2% vs 1.3%, P=0.005）。Circulation上纳入此前34项研究的荟萃分析认为，如果接受桥接抗凝，患者发生围术期出血的风险会增加3.6倍，而栓塞的风险却并未因此降低。因此，评估患者的栓塞风险至关重要，不同适应证之间、相同适应证的不同患者之间差异很大。比如，一般来说机械瓣的栓塞风险较房颤和静脉血栓更高，各种适应证也可以分为高、中、低风险组。

图1  不同抗凝适应证中围术期栓塞与大出血对比

总之，不应该对所有患者常规进行桥接，栓塞风险较低的患者可以直接停止抗凝。

表3  不同适应证的栓塞风险

如果确实需要抗凝，就需要考虑以下问题：在不更换抗凝方案的情况下进行侵入操作？还是更换为短效药物，仅在侵入操作短时间内停止抗凝？这取决于医者对出血风险的判断。

对很大一部分侵入性操作，由于出血风险较小或部位表浅易压迫，因而并不需要更改抗凝方案，但实际上往往由于患者或医者的担忧而不得不桥接。

表4  可能不需要改变抗凝方案的例子

理想的桥接抗凝应该具有两个特点：①无抗凝时间尽量短以减少栓塞风险；②侵入操作期间尽量无抗凝以减少出血风险。

图2  理想的桥接抗凝模式

拿2017年ESC的心脏瓣膜病指南举例，我们来看一看华法林抗凝如何桥接（图3）。

图3  华法林抗凝桥接（来自2017年ESC心脏瓣膜病指南）