《Cell Stem Cell》：干细胞凭什么获得了生存优势？

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即使在治疗后数年，化疗也被认为与白血病风险增加有关，但是导致这种联系的原因尚不清楚。这项研究发表在Cell Stem Cell杂志上，由贝勒医学院和安德森癌症中心的研究人员领导的小组结合了临床和实验室研究，表明一种名为PPM1D的基因（其在血液生成中的功能未知）会使血细胞在化疗药物cisplatin（顺铂）处理下拥有生存优势，这与多年之后的白血病发生有关。研究强调，在选择化疗时应考虑这种突变和其他突变的存在。

研究小组由通讯作者干细胞与再生医学中心主任、贝勒医学院儿科教授Margaret A. Goodell和德克萨斯大学白血病科安德森癌症中心助理教授Koichi Takahashi领导。最初发现，白血病患者血液经常检出PPM1D突变，这些患者在他们首次接受因先前疾病不得不做的化疗数年后患白血病。这一发现引发了一个问题：与骨髓中的正常细胞相比，PPM1D突变细胞如何变得更有优势？它们的胜利是因为它们更强大和更好的在制造更多的自己，或者它们只是在不利的条件下更好的生存？

Margaret A. Goodell教授

为了解决这些问题，Goodell和Takahashi与贝勒大学病毒学和微生物学教授Lawrence Donehower博士课题组展开合作。Donehower博士是论文的共同作者已经研究PPM1D超过20年了。

逆境生存

为了理解是什么让PPM1D突变体具有竞争优势，研究人员在实验室将正常和PPM1D突变体细胞混合在培养皿中，一起培养，然后将它们暴露在不同的环境条件下。他们惊奇地发现，在正常条件下，PPM1D突变体和正常细胞以相同的速率生长。这表明突变体在本质上并非更强。然而，在暴露于cisplatin等其他化疗药物后，研究人员观察到PPM1D突变体明显优于正常细胞。

“综合这些结果，我们的发现表明，化疗作为一种进化选择压力，有利于PPM1D突变细胞的存活，因为它们比正常细胞具有更好的适应性，并且在这种特定类型的压力下‘获胜’，”Goodell实验室的研究生 Joanne Hsu说。“因此，当患者接受cisplatin为基础的化疗时，携带PPM1D突变的干细胞存活更好。这种生长优势可以为随后获得突变提供肥沃的土壤，最终导致继发性白血病的发生。这项研究正是从临床到机理研究的转变。”

“我最激动的是从安德森癌症中心的临床样本中发现了一个假说，并在Goodell博士的实验室中得到验证，” Takahashi说。“这项研究是两个机构的临床和基础科学研究人员如何联合力量揭示一个重要的科学发现的重要代表。”

多重临床意义

“知道化疗药物的选择会影响多年后白血病发病风险，可以帮助医生为患者选择特定的治疗。”Goodell说。

展望未来，这项研究还指出在继发性白血病患者中，PPM1D是一种有希望的治疗靶点。“我很兴奋，这项研究表明，我们有必要以过度活跃的PPM1D信号为靶标开发治疗方法，”Donehower说。