急性缺血性卒中个体化静脉溶栓评估与决策

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自 从 1995 年 美 国 国 立 神 经 疾 病 和 卒 中 研究 所 (NINDS) 研 究 证 实 了 静 脉 溶 栓 治 疗 (venous thrombolytic therapy，IVT) 的临床疗效以来，急性缺血性卒中 (acute ischemic stroke，AIS) 的治疗模式已经彻底改变。然而，尽管重组人组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant tissue plasminogen activator，rtPA) 具有净效益，但仍有 50% 的患者在 IVT 后发生严重残疾或死亡，其原因包括再通率低 (46％ )、早期再闭塞和症状性颅内出血 (sICH) 等，尤其是 sICH的发生可能抵消 rt-PA 促进含纤维蛋白成分的血栓溶解的获益。为了减少出血事件发生，美国国立神经疾病和卒中研究所 (NINDS) 早先为 IVT 设计了严格的排除标准 ，这些标准中的大多数以指南的形式沿用至今。从临床试验的角度来看，制定严格的适应证与禁忌证标准，有利于充分排除干扰因素，能更好地证明药物疗效 ；但从临床实践的角度来看，由于患者个体差异很大，过于严格的入排标准在一定程度上使 IVT 的可能受益人群错失了接受治疗的机会。

在过去的 20 多年中，临床医师在实践中积累了大量经验，尤其对多种特定临床情况中静脉溶栓的安全性与风险有了更深入的认识，使得更多的患者受益。例如对于 80 岁以上的 AIS、症状严重的 AIS、临床症状轻或症状快速改善的AIS、妊娠期 AIS、伴MRI 上微出血灶的 AIS 等，最新指南已经对这些患者的 IVT 指征做出了重要更新 , 临床医师可以参考。

本文回顾 IVT 在一些特定临床情况中使用的最新证据，尤其是美国心脏协会 (AHA) 和美国卒中协会 (ASA) 近期颁布的 《2018 急性缺血性卒中患者早期管理指南》 中着墨较少的部分临床情况进行回顾 。

1 发病前口服抗血小板药物

超过 1/3 的 AIS 患者在卒中发生前服用过抗血小板药物 (antiplatelet agents，AP) 。这类患者在溶栓过程中，AP 的血药浓度仍维持在治疗水平，血小板聚集也持续被抑制。现有研究表明，先前 AP 使用对于溶栓后 sICH 风险的影响是不一致的 。2005年的 1 篇 Meta 分析纳入 11 项研究共计 19 453 例患者，其中 6517例 (33.5％ )在接受IVT前服用 AP。数据汇总后显示，先前 AP 组溶栓后预后不良的可能性有增加的趋势，但未达到统计学意义 (OR 0.86，95%CI 0.73~1.01 ；P=0.06)，AP 组 sICH 的风险显著增加 (OR 1.65，95%CI 1.44~1.90 ；P<0.01)，两组再通率差异无统计学意义 (OR 1.23 ；95%CI 0.30~4.90 ；P=0.77)。亚组分析显示，双抗组的 sICH发生率最高。在单抗组中，先前单用阿司匹林与 sICH 发病率较高有关，而在单用氯吡格雷的患者中仅观察到相似趋势，但统计学上差异并无统计学意义。这些结果表明使用单抗治疗的 sICH 风险可能主要归因于阿司匹林而不是氯吡格雷。由于亚组分析数据有限，需要更多的研究来证实先前使用氯吡格雷单药的安全性。总之，在接受 IVT 治疗的 AIS 患者中，先前使用AP 并未导致功能结局显著差异，尽管它显著增加了sICH 的风险，尤其是双抗治疗组。

2016 年 AHA 和ASA 的 《急性缺血性卒中静脉应用阿替普酶纳入及排除标准的科学声明》 指出 ：卒中前服用多种抗血小板药物 ( 如阿司匹林联合氯吡格雷 ) 者可以阿替普酶静脉溶栓治疗，因为证据显示阿替普酶治疗的获益大于增加的 sICH 风险 (I 级推荐，B 级证据 )。

2016 年发表的 ENCHANTED 研究表明，已接受双抗治疗的患者可能使用较低剂量 (0.6 mg/kg) 阿替普酶会获得更大的净效益 。

2 发病前口服抗凝药

口服抗凝药 (OACs) 改进了房颤患者的卒中预防效率。然而，仍有相当多的患者可能会在接受抗凝过程中发生 AIS。传统的维生素 K 拮抗剂 (VKA)是房颤患者预防卒中的常用药物，但先前使用 VKA可增加出血风险，如果 AIS 起病 3 h 内国际标准化比值 (INR)>1.7，AHA 和 ASA 不推荐使用 IVT 。INR ≤ 1.7 的 VKA 治疗并不独立增加 sICH 风险。

然而，在时间窗内快速逆转抗凝作用使 INR <1.7 是困难的 。新型口服抗凝剂 (NOACs) 已经越来越多地被使用。由于缺乏临床证据，当前的指南不推荐服用直接凝血酶抑制剂或直接Ⅹ a 因子抑制剂者接受静脉溶栓治疗，除非包括 aPTT、INR、血小板计数、ECT、凝血酶时间、或直接 Xa 因子活性等实验室检查正常，或停药 >48 h( 肾功能正常时 ) 。该建议主要基于专家意见。随着临床实践中 NOACs 的使用经验迅速增多，NOACs 接受 IVT 治疗的患者的报告数量不断增加 。当前最大的报告来自北美的卒中登记系统“跟着指南走 - 卒中项目”，分析了42 000 余例接受 IVT 治疗的 AIS 患者，其中 251 例患者先前接受 NOACs 治疗。研究者比较了无抗凝组、先前使用 VKA 组和先前使用 NOACs 组接受IVT 治疗的安全性和有效性。在对年龄、心血管危险因素、NIHSS 评分等重要混杂因素进行校正后，先前抗凝与 sICH、院内病死率、功能结局等指标不相关。其中，NOACs 预处理组的 sICH 发生率为 4.8％，处在可接受的限度内。遗憾的是，该研究没有记录最后一次 NOACs 的时间和摄入量，这一信息可能至关重要，因为最大的出血风险可能与血浆浓度峰值一致。未来还需要回答这一问题。

Kate 等已经为先前服用达比加群的 AIS 患者开发了溶栓决策工具 ：选择药物浓度 <10 μg/L( 相当于验证的 TT<38 s 或 aPTT 正常 ) 作为溶栓的界限，2 例符合该条件并接受 IVT 的患者均未出现sICH。然而，其安全性还需要更充分的验证。临床上尚不能常规检查达比加群选择药物浓度。随着可快速逆转达比加群抗凝作用药物 (idarucizumab)的出现，NOACs 面临的困境正在迅速改变 。1 个病例系列研究表明在 IVT 之前逆转达比加群是安全的，Diener 等专门开发了相关的处理流程。逆转Ⅹ a 因子抑制剂的药物 (adexanet) 也正在开发中。

3  慢性肾脏疾病

慢性肾脏疾病 (CKD) 被认为是卒中的危险因素 。虽然 CKD 患者存在血栓形成倾向，但 CKD本身对血小板功能和血小板 - 内皮相互作用的影响也会增加出血风险。然而，尚不确定 CKD 是否影响 AIS 患者 IVT 后的临床结局。由于 rt-PA 的随机对照试验中没有对 CKD 的存在进行区分，因此几部重要的指南都没有提及这个问题。有两项较大的研究报道 CKD 患者接受 IVT 后 sICH 发生率较高。2013 年的 1 篇 Meta 分析纳入了 3 项研究，其中 344 例 CKD 患者和 504 例肾功能正常者在AIS 发生后 3 h 内接受 IVT。与肾功能正常组相比，CKD 组恢复至功能独立的可能性降低 (OR 0.60，95%CI 0.45~0.81)，sICH 的 发 生 率 更 高 (OR 3.38，95%CI 1.60~7.15)，病 死 率 也 显 著 增 加 (OR 3.15，95%CI 1.82~5.45)。另 1 篇 Meta 分析纳入了 7 项研究共计 7168 例接受 IVT 患者，同样发现 CKD 组发生 sICH 和死亡的风险更高 ( 合并 OR 1.70，95%CI1.03~2.81) 。有几种机制可以解释 CKD 与出血并发症及不良临床结局之间的关系。除了 CKD 患者的内源性血栓溶解和促血栓形成机制受损、可能干扰 rt-PA 再灌注的效果外 ，脑小血管病机制可能也参与其中。脑和肾脏的都含有极为丰富的微血管结构，在血管调节方面具有相似的解剖学和生理学特征。在 CKD 患者的脑部经常观察到白质病变、无症状脑梗死和微出血等小血管病表现。CKD患者的脑组织可能特别容易受到再灌注损伤的影响 。此外，CKD 本身可能也是导致不良结局的重要因素 。这些研究表明，CKD 可能影响 IVT 的治疗效果。

4 血管夹层

颅外段的颈部动脉夹层 (CAD) 是青年 AIS 的常见病因。现有的证据表明，当怀疑颈动脉颅外段夹层导致的急性缺血性卒中，4.5h 内给予阿替普酶IVT 是合理的 。CADISP 研究是迄今关于 CAD 患者接受 IVT 治疗最大的观察性研究，纳入超过 600例患者，11% 接受溶栓治疗 ( 其中 81％接受 IVT) ，溶栓组没有出现出血过多的趋势。2011 年的 1 篇Meta 分析发现，CAD 导致的脑卒中的 IVT 结局与卒中 - 国际脑卒中溶栓治疗登记处 (SITSISTR) 的溶栓安全性数据相似，并发症发生率相当 。在该研究中，只有 1 例出现椎动脉夹层内血肿扩大，但未发生神经功能恶化。

随着无创颅内血管成像的广泛应用，颅内动脉夹层 (IAD) 越来越被诊断为急性脑缺血的病因。重要的是，IAD 可导致 SAH，在几项小样本的西方人群的研究中，有症状的 IAD 更容易并发 SAH，极少出现 AIS 。然而，现有的最大病例系列来自韩国，共有 92 例患者，其中 IAD 患者发生 AIS 比 SAH多 5 倍 ，这与高加索人群中的报道相反。2018 年AHA 和 ASA 的指南认为，已知或怀疑颅内动脉夹层导致的急性缺血性卒中，阿替普酶静脉溶栓治疗的作用和出血的风险还不清楚。鉴于亚洲人群IAD 出现 AIS 的可能性要高于出现 SAH 的可能性，迫切需要亚洲的大样本研究来指导我国的指南制定。值得注意的是，Kwak 等 报道了 3 例同时表现为 SAH 合并 AIS 的硬膜下动脉夹层患者。作者认为，由于血管痉挛，SAH 可能很快导致脑缺血，应避免给这些 SAH 患者出现的脑梗死进行 IVT。

主 动 脉 弓 夹 层 (AAD) 是 一 种 威 胁 生 命 的 急症 ，可以引起包括 AIS 在内的多种神经系统并发症。尤其是 Stanford A 型 AAD 可以在早期撕裂至颈总动脉甚至颈动脉颅内段，导致血栓栓塞和脑灌注不足，使病情复杂化。IVT 可能导致 AAD破裂，引起致死性心脏填塞，或推迟挽救生命的外科手术。2018 年 AHA 和 ASA 的指南提到，已知或怀疑 AIS 与 AAD 相关时，静脉使用阿替普酶可能有害，不应使用。由于主动脉夹层易于累及右侧颈总动脉，因此当 AIS 患者出现脉搏弱和左侧偏瘫的情况时，临床医生应注意考虑主动脉夹层的情况。低血压也是如此，在 AIS 中很少见，而与伴随的心脏缺血或 AAD 有很强的关联性 。遇到此类情况，应想到并主动筛查主动脉夹层，从而避免 IVT 的不
当使用。

5 类卒中

时间就是大脑。在这场与时间赛跑的比赛中，完整的诊断和详尽的鉴别诊断显然很奢侈。在这种情况下，每 10 例接受 IVT 治疗的患者中，就有 1 例患者是“类卒中”(stroke mimics) 而非 AIS 。由于类卒中的定义各不相同，以及各中心采用的影像方案大相径庭，报道中类卒中占所有接受 IVT 的比例为 1.4％ ~16.7％。最常见的类卒中病因包括癫痫发作、精神源性疾病、偏头痛、脱髓鞘，占所有病因的 86%。为了在急诊快速鉴别卒中与类卒中，已经有几项研究开发了不同的简易评分系统。但这几个评分系统还缺少对比评价，需要进一步验证其敏感度和特异度。类卒中接受 IVT 后的并发症发生率很低。然而，这些研究都是观察性研究，类卒中患者例数不多，其中每种类卒中病因的例数更是有限。

2016 年 AHA 和 ASA 的 《急性缺血性卒中静脉应用阿替普酶纳入及排除标准的科学声明》专门做出了推荐意见 ：这些患者的溶栓出血风险非常低，因此推荐溶栓，不推荐进一步完善检查而延误时 间 ( Ⅱ a 级 推 荐，B 级 证 据 )。AHA 及 ASA 在《2018 急性缺血性卒中患者早期管理指南》 中也做出了相似的推荐 。如果不能确定急性神经功能缺损是否由 AIS 所致，那么临床医生可以考虑积极应用 IVT，特别是怀疑后循环卒中时 ( 影像学确认的灵敏度低 )。然而，必须与患者及家属充分沟通，明确所面临的局面，并向患者及其家属告知相关的风险。此外，必须高度警惕出血性疾病，例如急性硬膜外血肿。

6 结语

本文简要回顾了静脉使用 rt-PA 的临床经验，探讨了一些最初被认为是 rt-PA 禁忌证的临床情况的用药安全性。然而，除上述提到的情况外，临床上仍存在大量不确定的情况，包括罕见病因导致的AIS、伴发各种少见疾病的 AIS、不同手术的围手术期 AIS、起病时间不确定的 AIS、妊娠期及 18 岁以下AIS 等。对这些患者选择是否进行 IVT 时，临床医生应该参照最新的国内外相关指南，认真权衡 IVT的潜在风险和可能的获益，充分沟通，对可能获益的程度及承担的风险充分交代，避免不必要的纠纷，真正让患者趋利避害。

来源：危重症文献学习