一文梳理 | 晚期黑色素瘤治疗演变史

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恶性黑色素瘤好发于白色人种。澳大利亚的QueenS-Land是世界上著名的恶性黑色素瘤高发地区。

我国的黑色素瘤占所有恶性肿瘤的1%～3%，但发病率逐年增长，年增长率为3%～5%。西方人黑色素瘤多分布在皮肤浅表（称为皮肤型），而我国黑色素瘤主要分布于四肢末端（称为肢端型）和黏膜（称为黏膜型），恶性程度较皮肤型黑色素瘤更高且预后更差。

约90%黑色素瘤在早期经外科手术切除后都能治愈，一旦发展到迅速生长期，治疗效果很不理想。50%～80%的晚期黑色素瘤患者会发生肝转移，8%～46%的黑色素瘤患者会发生脑转移。其死亡率占皮肤恶性肿瘤第一位，发生转移的晚期黑色素瘤中位生存时间仅为8～9个月，5年生存率不足5%。

自从1804年Rene Laenneic第一次提出黑色素瘤是一种特殊的实体肿瘤，到1840年Samuel Cooper将晚期黑色素瘤称为“不能治疗的”疾病，时间已经过去了200多年。

在这两个多世纪的摸索中，除了化疗药物达卡巴嗪几乎没有任何有效对付这一顽症的武器，晚期黑色素瘤的治疗裹步不前。

但是从2011年以来黑色素瘤的治疗发生了翻天覆地的变化，相继有小分子靶向药物、免疫治疗药物等相继通过美国食品药品管理局 (FDA)批准，用于晚期黑色素瘤治疗。黑色素瘤摇身一变，成为了免疫治疗的先行军。

NCCN指南推荐对于晚期黑色素瘤的一线治疗为免疫治疗、分子靶向治疗（如存在BRAF V600激活突变）；其中免疫治疗可选方案为：PD-1抑制剂单用（包括Pembrolizumab、Nivolumab），PD-1抑制剂联合Ipi单抗，前者为一类推荐；免疫治疗联合疗法疗效更好，但毒性也更大、费用更高。分子靶向治疗，可选方案为：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，如Dabrafenib/trametinib，或Vermurafenib/cobimetinib。

对于晚期黑色素瘤患者的二线治疗，需根据患者既往一线治疗的情况进行判断，如患者既往接受免疫治疗，后续可接受分子靶向治疗；其他可选的二线治疗方案包括：Ipilumumab单抗、高剂量IL-2、生物/化疗联合疗法、化疗等；对于有c-Kit突变的患者可考虑给予Imatinib。

转移性黑色素瘤患者治疗手段非常有限。大概40-60%的黑色素瘤患者有BRAF突变，其中90%为V600E突变。因此特异性BRAF抑制剂可能有积极的治疗意义。

vemurafenib（维莫非尼）

2011年FDA批准首个靶向新药维莫非尼用于治疗BRAFV600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤,2017年7月，维莫非尼在中国正式上市，并被纳入《中国黑色素瘤诊治指南（2017版）》，成为BRAF V600基因突变患者治疗的一类推荐药物，标志着中国黑色素治疗自此迈入靶向时代。

Dabrafenib（达拉非尼）

2013年5月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了新药Dabrafenib(Tafinlar)用于治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤病人。达拉非尼是FDA继维莫非尼、Ipilimumab后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。

trametinib（曲美替尼）是一种MEK1/2抑制剂，适用于携带BRAF V600E和V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗,于2013年获FDA批准上市。

联合治疗是肿瘤治疗中的一个发展趋势，就目前来看也是必须要选择的一条路，因为肿瘤的发病机制复杂，单个药物很难顾及多个靶点。

2014年FDA批准了Trametinib和Dabrafenib联合治疗黑色素瘤，这两个药物可以封堵同一信号通路上的不同位点，临床研究显示联合使用所起到的效果是单药的两倍，这说明了联合用药确实有其可行性和优势。

2015年相似的一组配对Vemurafenib (BRAF抑制剂)和Cobimetinib (MEK抑制剂)也被批准用于治疗黑色素瘤。

2018年FDA批准encorafenib加上binimetinib的组合疗法用于治疗具有BRAFV600E或V600K突变且不能手术切除或转移的黑色素瘤患者。

CTLA-4单抗 

黑色素瘤的免疫治疗起始于T细胞的CTLA-4分子。这是一种T细胞活化的负调控因子，Iplimumab与CTLA-4结合后，能阻断CTLA-4与其配体的相互作用，进而增强了T细胞的活化和增殖，达到杀灭肿瘤的作用。

自2010年以来几项大型II/III期临床试验Iplimumab有效延长了黑色素瘤的总生存期，奠定了Iplimumab在黑色素瘤中的地位。Ipilimumab最早于2011年3月14日得到美国FDA批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。

PD-1单抗

以帕博利珠单抗(Pembrolizumab)和纳武利尤单抗(Nivolumab)为代表的PD-1单抗已经奠定了晚期转移或不可切除黑色素瘤的绝对领导地位。 

帕博利珠单抗是第一个经FDA批准用于晚期黑色素瘤的PD-1抑制剂。最早于2014年9月4日得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤二线治疗，即：经Ipilimumab治疗进展后，或BRAF抑制剂治疗进展后（如果患者有BRAF突变）；之后于2015年12月28日得到美国FDA批准用于晚期黑色素瘤一线治疗。

纳武利尤单抗最早于2014年12月22日得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤二线治疗，即：经Ipilimumab治疗进展后，或BRAF抑制剂治疗进展后（如果患者有BRAF突变），是第二个得到批准用于黑色素瘤的PD-1单抗；之后于2015年11月24日得到美国FDA批准用于晚期黑色素瘤一线治疗(限无BRAF突变患者)。

免疫联合疗法

PD-1单抗的出现似乎替代了CTLA-4单抗的地位，Iplimumab为了寻求生存之路，开始尝试与PD-1联合使用的道路，而二者在治疗机理上也具有协同作，CTLA-4单抗可以增强T细胞的活化及增殖，而PD-1单抗则可以利用这些活化的T细胞杀伤肿瘤细胞。这也促使新的免疫治疗模式的风行，即PD-1单抗联合CTLA-4单抗。

Nivoluamb联合Ipilimumab最早于2015年9月30得到美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤（限于BRAF野生型），之后又于2016年1月23得到美国FDA批准用于晚期黑色素瘤（不限BRAF突变状态）一线治疗。

Pembrolizumab联合低剂量Ipilimumab一线治疗晚期皮肤黑色素瘤3年随访数据于近日在世界黑色素瘤大会公布，3年生存率达73%，且毒性可控。

达卡巴嗪(DTIC)是1975年美国FDA最早批准用于治疗晚期黑色素瘤的药物，一直是晚期黑色素瘤治疗的主要化疗药物之一。DTIC是众多临床研究，包括靶向治疗、免疫治疗药物临床研究的标准对照方案。

由于其有效率低，专家一直在研究如何提高化疗疗效，如多药联合方案等，但以DTIC为主的多药联合方案CVD(顺铂+长春新碱+达卡巴嗪)和CDBT(顺铂+达卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬)与DTIC单药相比，未见明显生存获益，且毒副作用增加。

替莫唑胺(TMZ)为口服的新型烷化剂，作用机制与达卡巴嗪相似，能通过血脑屏障以预防和治疗脑转移，患者耐受较好，使用方便，口服生物利用度高。

生物/化疗联合疗法是将化疗药物与白介素-2（即IL-2）或干扰素联合使用，但联合治疗因毒性较大、缺乏生存优势而没有被广泛接受，因此这种治疗模式始终未能成为晚期黑色素瘤的标准治疗。

IL-2是一种免疫调节剂，它可以刺激免疫系统攻击癌症细胞。目前它准确的作用机制尚不明确。大剂量的IL一2已被FDA在1998年批准用于转移性黑色素瘤的治疗，研究显示仅有少部分患者对其有持久性的反应(5%-10%)。因为一些显著的副反应，这种疗法仅被推荐应用于那些有较少并发症及效果显著的患者。IL-2治疗的死亡风险为1%-2%，所以说选择合适的患者尤为重要。

肢端和黏膜黑色素瘤在白种人中极为罕见，约占5% ，而在亚洲人种更为常见，约占75%。肢端和黏膜黑色素瘤发生c-KIT基因突变的几率明显高于其他亚型，因此针对c-KIT为靶标的个体化靶向治疗对于中国乃至亚洲黑色素瘤患者来说尤为重要。

郭军教授等于2011年6月在JCO杂志上发表了c-KIT抑制剂伊马替尼治疗c-KIT变异患者的全国多中心研究，证明了伊马替尼对于有c-KIT变异的黑色素瘤患者来说，无论是在有效率方面，还是在无进展生存时间方面都明显获益。