2018年第60届美国血液学会年会亮点速递

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2018年第60届美国血液学会（ASH）年会，2018年12月1~4日在美国圣地亚哥成功召开。美国血液学会成立于1958年，是世界上最大的专业学会，拥有来自全球近100个国家和地区的超过17 000名成员，ASH为世界各地致力于治疗血液疾病的临床医生和科学家服务。

作为一年一度的世界血液病学盛会，ASH通过促进对血液学的研究、临床护理、教育、..和宣传，进而促进对血液、骨髓、免疫、止血和血管系统疾病的了解、诊断与防治。这次大会上报导了众多血液病学最新进展，在这里报告一些新的亮点，共大家学习参考。 

在白血病和淋巴瘤方面，笔者主持的两项关于白血病和NK/T细胞淋巴瘤的临床研究报告引起人们关注。一项为C-CAG方案（克拉屈滨联合粒细胞集落刺激因子，小剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素）治疗难治性/复发性（R/R）急性髓细胞白血病（AML）的疗效和安全性：第2阶段，单中心，单臂研究的临床研究报告（Oral and Poster Abstracts，Session：613）。

尽管近几十年来AML治疗取得了相当大的进展，但只有三分之一的患者（急性早幼粒细胞白血病除外）可以治愈，大多数患者复发或原发性难治性。然而，常规化疗后R/R AML患者没有标准治疗方案。本研究的目的是前瞻性评估C-CAG方案对R/R AML患者的疗效和安全性（本研究登记于www.chictr.org，临床试验..号为ChiCTR-OPC-16010166）。

该组患者将接受C-CAG方案进行抢救治疗，具体如下：克拉屈滨5 mg/㎡，d1~5；G-CSF 300 μg，d0~9；阿克拉霉素10 mg，d3~6；阿糖胞苷10 mg/㎡q12h，SC，d3~9；4周为一个周期。截至2018年6月1日，已完成15例R/R AML患者的入组。中位年龄为38岁（21~72岁）。大多数患者为M2或M5的FAB亚型。

所有患者（15例）已开始治疗并且可评估反应。在15例患者中，C-CAG方案的完全缓解（CR)率为73.3％。由于骨髓供体缺乏或患者无法负担昂贵的药物治疗，没有患者接受同种异体移植。中位随访6个月（2~24个月），所有15例患者的中位无病生存期（DFS）和总生存期（OS）分别为8个月和12个月。

最常见的不良反应是骨髓抑制。 3级或4级血液学毒性事件的发生率为80.0％。中性粒细胞减少症（中性粒细胞<0.5×10⁹/L）的中位持续时间为12天。血小板恢复超过50×10⁹/L的中位时间为23天。所有患者的3级或4级感染性毒性事件发生率为13.3％。没有与治疗相关的死亡。

笔者主持的另外一项研究报告为培门冬酶联合放疗用于初治ⅠE~ⅡE期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的Ⅱ期试验（Oral and Poster Abstracts，Session：624）。结外NK/ T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，放射治疗（RT）被广泛用于局灶性鼻腔病变。

然而，单独接受RT的患者经常出现局部和全身性复发。因此，需要化疗与RT联合以降低复发风险。同步放化疗（CCRT）可改善局部和全身病灶情况，并已成为一些实体瘤的标准疗法。因此，我们进行了基于培门冬酶的CCRT的Ⅱ期研究，以探索更有效的治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤的方法（本研究登记于www.chictr.org，临床试验..号为ChiCTR-OPC-15007662）。

本Ⅱ期单中心临床试验患者入组后同时开始放化疗。给药方案如下：第一天，在三个不同部位深部肌注 培门冬酶2000 U/m²，每3周重复一次，预计行6个疗程。所有患者均采用线性加速器产生的4 MV或6 MV光子进行三维（3D）适形放疗。受累野放疗（IFRT）剂量为50 Gy，每日予2.0 Gy，持续5周。

直到2018年5月2日，我们已经完成了12例初治ENKTL患者的入组。所有患者（12例）已经开始治疗并且可评估治疗反应。在12例患者中，同步放化疗CR率为100％。迄今为止，无患者疾病进展。患者耐受性良好，没有患者因不良反应而中断治疗，也没有发生治疗相关死亡事件。 

在白血病方面，德国Jan Moritz Middeke等入组3898例新诊断的AML患者，报告了IDH1/2突变AML患者的临床特征和预后分析结果。

异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）和IDH2基因突变是AML中最常见的改变之一，在诊断过程中约20％的患者可发现该突变。目前，有多种IDH抑制剂处于临床研究的后期阶段，最近FDA批准了IDH2抑制剂Enasidenib。

该研究通过一个白血病研究联盟（SAL）的前瞻性试验分析新诊断的AML患者，来研究IDH1/2突变对预后的影响。所有AML患者，若连续参加SAL拟定的强化治疗方案或在SAL登记..过的都包括在这次分析中。使用IlluminaMiSeq系统的二代测序（NGS）技术，检测预处理样本中的IDH1/2突变。针对所有强化治疗患者，根据突变状态来分析患者的OS和对治疗的反应。

结果显示， 223例（8.4％）患者有IDH1突变，423例（11％）患者有IDH2突变；发现12例的两个基因均突变，因此，IDH1/2的总突变率为19％（740/3898例）。

在IDH1突变中，最常见的是在143例（43％）患者中发现的R132C突变体和在137例（42％）患者中发现的R132H突变体。在IDH2突变中，324例有R140Q（77％）突变体，80例有R172K（19％）突变体。

在IDH2基因突变的两个主要突变类型（前面已经提及）中，IDH2 R172K与NPM1和/或FLT3-ITD突变互斥。总体来看，与有R140Q突变体的患者相比，IDH2 R172K突变患者（26个月 vs.  15个月）的OS有增加的趋势。

患者若具有正常核型且无NPM1/FLT3-ITD突变，这些患者（27例）的OS会比IDH2R140Q突变患者（46.3个月 vs. 13.1个月，P=0.012）更长，该发现曾由Papaemmanuil等提出（NEJM 2016）。

在IDH1突变的患者中，观察到两种最常见突变类型IDH1 R132C和R132H之间的基线特征有显著的统计学差异。与R132H突变相比，携带R132C突变的患者年龄较大（62岁 vs. 55岁，P=0.001），具有较低的WBC（3.6 GPT/L vs. 21 GPT/L，P≤0.001）和具有正常核型的可能性更低（43％ vs. 66％，P=0.002），与NPM1（23％ vs. 66％，P<0.001）以及FLT3-ITD突变的共突变率更低（8％ vs.  27％，P<0.001）。

在单变量检验中，IDH1 R132C患者的CR率较低，具有统计学意义（53％ vs. 72％，P≤0.001）；其12.9个月的中位OS与R132H变体患者的17.4个月相比差异有统计学意义（P=0.08）。

在包括年龄、WBC、NPM1和FLT3状态以及ELN风险的多因素分析中，IDH1 R132C突变体患者的CR率更低，差异有统计学意义（P=0.038）。中位IDH基因突变中不同等位基因的频率（IDH VAF）为38％（0.1%~58%）。VAF>30％的患者具有更高的BM鼓风计数（73％ vs.  40％，VAF≤5％）和WBC（21.2GPT/L vs.  3.7 GPT/L），但在多因素分析中，没有发现对CR率和OS有明显的影响。

研究结果表明，在这个IDH1/2突变的AML患者队列研究中，发现IDH1两种最突出的突变类型，且发现其迄今尚未报导的差异。R132C突变与年龄增加，WBC更低、NPM1和/或FLT3共突变率更低相关。此外，这些患者的CR率较低，OS较短。对于IDH2，能够重现在共突变中的发现，表明对具有正常核型，没有NPM1/FLT3-ITD突变和IDH2 R172K突变患者进行强化治疗，有着更好的预后。

在淋巴瘤方面，会议还报导了Anas Younes等将依鲁替尼联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（RCHOP）用于既往未治疗的非生发中心B细胞样（GCB）弥漫性大B细胞（DLBCL）全球随机Ⅲ期研究（Oral and Poster Abstracts，Session：626）。

DLBCL是一种侵袭性疾病，依鲁替尼是一种口服共价Bruton酪氨酸激酶抑制剂，本研究旨在分析在RCHOP中加入依鲁替尼是否能改善既往未治疗患者的非GCB DLBCL或ABC亚型的疗效。非GCB DLBCL患者在21天周期中以1:1（560 mg /d，口服）或安慰剂随机化至标准RCHOP，持续6或8个周期。

将838例患者随机分配至依鲁替尼 + RCHOP（419例）或安慰剂+ RCHOP（419例）。在依鲁替尼 + CHOP组与安慰剂 + RCHOP组中，死亡率分别为16.5％和17.2％。在<65岁的患者中，分别有90.4％和91.1％的患者在依鲁替尼 + RCHOP组与安慰剂 + RCHOP组中接受≥6个RCHOP周期的治疗。安慰剂 + RCHOP组和依鲁替尼 + RCHOP组中≥65岁的患者接受≥6个RCHOP周期的比例分别为90.0%和69.0％。

依鲁替尼 + RCHOP方案未改善非GCB（通过IHC）或ABC（通过GEP）DLBCL的患者的无事件生存（EFS）。多变量分析显示疗效是年龄的函数：年轻患者有稳定获益，随着年龄的增长而下降，并且在≥65岁的患者中，不再有获益。

在多发性骨髓瘤（MM）方面，Michele Cavo等关于124例新诊断MM双次对比单次自体干细胞移植（ASCT）的随机Ⅲ期研究的长期随访（10年）分析也引起了人们关注（Oral and Poster Abstracts，Session：731）。

由于最近报道的两项比较了新诊断MM患者双次对比单次ASCT随机研究结果相矛盾，为了解决这个有争议的问题，该研究对以硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）或硼替佐米-多柔比星-地塞米松（PAD）作为ASCT前的诱导治疗，ASCT后以硼替佐米为基础的巩固和/或维持治疗的三项Ⅲ期试验的患者数据进行了长期随访分析。根据研究设计，患者被分配接受单次或双次ASCT（ASCT- 1组或ASCT-2组），这样便于在这些治疗之间进行比较。

将909例意向治疗患者随机分配到VTD组或PAD组，并且在研究开始时准备ASCT-1（501例）或ASCT-2（408例）。中位随访117个月（91~126个月），与ASCT-1组相比，ASCT-2组中位PFS较长（47个月 vs. 38个月；HR=0.76，95％CI 0.65~0.89，P=0.0008）、估计的10年OS率较高（58％ vs. 47％；HR=0.69，CI 0.56~0.84，P=0.0002）。

ASCT-2组的无进展生存（PFS）获益呈现于预先指定的亚组中，包括具有标准风险的患者（中位数：53个月 vs. 43个月； HR=0.74，95%CI 0.61~0.91，P=0.005）和高风险细胞遗传学特征的患者（中位数： 36个月 vs. 20个月；HR=0.67，95%CI 0.46~0.97，P=0.032）。

标准风险组ASCT-2患者的10年OS率为72％，ASCT-1为60％（HR=0.68，95%CI 0.52~0.88，P=0.004），高风险细胞遗传学患者分别为51％和34%（HR=0.54，95%CI 0.36~0.83，P=0.004）。

基于硼替佐米的三联化疗应用到ASCT这一Ⅲ期研究的汇总分析结果证实，在延长PFS和OS方面，ASCT-2优于ASCT-1。高风险患者的亚组大多受益于ASCT-2，特别是那些ISS分期晚、不良细胞分裂和未能达到CR的患者。

另外还有许多研究报告也非常精彩。总之，这次大会内容丰富，硕果累累，亮点众多，推动了世界血液肿瘤的临床和研究的发展。

（撰稿/供图：中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 吕跃教授）

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