HER2传奇:死磕二十年,他们终于改变了乳腺癌治疗的历史(2)

在曲妥珠单抗问世前后,许多研究人员开始投身于它的抗癌机制的研究,目前,已经被发现的机制包括:抑制癌细胞生长信号的传递,使癌细胞在细胞周期G1期发生停滞,减少细胞增殖;抑制肿瘤血管表皮生长因子,减少肿瘤血管的生成;抑制PI3K-AkT信号通路,抑制细胞的癌变,减少肿瘤的生长和迁移;激活肿瘤抑制因子CDKN1B以及诱导抗体依赖的细胞毒性效应等。 [转载出处:www.ii77.com]

 

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从1998年到2018年,曲妥珠单抗已经走过了20年,几天前,现任盖茨基金会CEO,曾在基因泰克工作,负责曲妥珠单抗研发的Sue Desmond-Hellmann博士发文纪念。她表示,无论是20年前,还是现在,她都为自己参与了曲妥珠单抗的研发而感到非常骄傲,她想如果将来有一天自己不在了,她愿意将这个成就刻在墓碑上[15]。


HER2传奇:死磕二十年,他们终于改变了乳腺癌治疗的历史

Sue Desmond-Hellmann博士

 

尽管曲妥珠单抗给了HER2阳性乳腺癌患者巨大的希望和更多的选择,但是仍有一部分患者对药物没有响应,或是在治疗一段时间后对药物产生了耐药性。

 

为了解决这些问题,新的靶向药物的研究也没有停下脚步。在曲妥珠单抗上市十多年后,2012年,同样靶向HER2的帕妥珠单抗也获批上市了[16]。它与曲妥珠单抗作用的亚结构域不同(见下图B iv),它所结合的CR1区域是二聚化形成的关键区域,结合后阻止HER2与其他受体(如HER3)形成异源二聚体,从而抑制了HER2的信号传递。

 

HER2传奇:死磕二十年,他们终于改变了乳腺癌治疗的历史

 

与这两位一心盯紧HER2的单抗不同,还有一类同时靶向2个或3个HER的小分子药物——酪氨酸激酶抑制剂(TKI),比如前不久刚刚在我国上市的,同时作用于HER1、HER2和HER4三个靶点的吡咯替尼。除了靶点更多之外,TKI药物区别于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的另一点是结合位置的不同。

 

两个单抗的靶点都在细胞外,而TKI作用于细胞内的酪氨酸激酶区,阻断下游信号通路,对靶点产生抑制。

 

目前,基于一项128名患者的II期临床试验,吡咯替尼已经在国内获批上市,与常用的TKI药物拉帕替尼相比有更高的客观缓解率和更长的无进展生存期,三级腹泻的比例占到15%,拉帕替尼组4.8%[18]。目前,吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的III期临床试验正在进行中[19],对照组为安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗,吡咯替尼是否能在曲妥珠单抗的基础上让患者有更多的获益还是个未知数。

 

虽然我们都知道,乳腺癌是女性中最常见的侵袭性癌症,但其实,乳腺癌的生存率能够达到80%-90%,与其他大部分癌症相比都要高出不少。所以,医生和患者要根据自身情况和不同药物的特点进行沟通,只有选择合适的治疗药物并且积极配合,才能更好地战胜乳腺癌。


参考资料:

[1] Bazell R. Her-2: The making of herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer[M]. Random House, 2011.

[2] EsTEva F J, Hortobagyi G N. Gaining ground on breast cancer[J]. Scientific American, 2008, 298(6): 58-65.

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[4] Yamamoto T, Ikawa S, Akiyama T, et al. Similarity of protein encoded by the human c-erb-B-2 gene to epidermal growth factor receptor[J]. Nature, 1986, 319(6050): 230.

[5] Fukushige S I, Matsubara K I, Yoshida M, et al. Localization of a novel v-erbB-related gene, c-erbB-2, on human chromosome 17 and its amplification in a gastric cancer cell line[J]. Molecular and Cellular Biology, 1986, 6(3): 955-958.

[6] Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. science, 1987, 235(4785): 177-182.

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[8] Ali R, Wendt M K. The paradoxical functions of EGFR during breast cancer progression[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2017, 2: 16042.

[9] Ali R, Wendt M K. The paradoxical functions of EGFR during breast cancer progression[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2017, 2: 16042.

[10] Goldenberg D M. Challenges to the therapy of cancer with monoclonal antibodies[J]. Journal of the National Cancer Institute, 1991, 83(2): 78.

[11] Carter P, Presta L E N, Gorman C M, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1992, 89(10): 4285-4289.

[12] https://www.gene.com/stories/her2/

[13] https://www.gene.com/media/press-releases/4763/1998-09-25/biotechnology-breakthrough-in-breast-can

[14] Slamon D J, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(11): 783-792.

[15] https://www.linkedin.com/pulse/twenty-years-miracle-breast-cancer-drug-sue-desmond-hellmann-md-mph/

[16] https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/HER2

[17] Hong S, Gu Y, Gao Z, et al. EGFR inhibitor-driven endoplasmic reticulum stress-mediated injury on intestinal epithelial cells[J]. Life sciences, 2014, 119(1-2): 28-33.

[18] Xu B, Ma F, Ouyang Q, et al. Abstract PD3-08: A randomized phase II trial of pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with taxanes, anthracyclines and/or trastuzumab[J]. 2018.

[19] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03588091

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