推荐将AFP＞20 μg/L作为诊断和筛查原发性肝癌的阈值

▲ 收集2007年-2017年于南京医科大学附属淮安第一医院住院、门诊和健康体检确诊的2212例HCC和1998例非HCC（731例乙型肝炎、607例肝硬化、523例胃肠道肿瘤、108例胰腺癌、13例内胚窦瘤、16例生殖细胞肿瘤）患者的临床资料。其中，男2815例（66.8%），女1395例（33.2%）。所有病例均符合HCC、乙型肝炎、肝硬化、胃肠道肿瘤、胰腺癌、内胚窦瘤、生殖细胞肿瘤的诊断标准，其中HCC均经病理组织学和（或）病灶穿刺活组织细胞学检查确诊。

本研究方案经由南京医科大学附属淮安第一医院伦理..审批（批号：20170054），患者均签署知情同意书。

▲ 2011年之前，本院AFP检测采用罗氏Elecsys 2010全自动电化学发光免疫分析仪；2011年之后，更换为罗氏Cobas e411电化学免疫分析仪，均选用罗氏配套试剂、校准品和质控品，严格按照仪器和试剂盒说明操作。2套设备检测原理相同、试剂互通性强、具有同一溯源性，经本院检验科验证，检测结果无明显偏倚，具有可比性。

▲ 收集纳入研究对象的临床资料，记录患者姓名、性别、住院号、年龄、AFP水平以及确诊的疾病类型，相关信息收集完成后予以验证核实，确保资料的可信性和完整性，删去资料不完整的病例。

将AFP水平划分为10～20 μg/L、21～65 μg/L、66～110 μg/L、111～155 μg/L、156～200μg/L、201～250 μg/L、251～300 μg/L、301～350 μg/L、351～400 μg/L、＞400 μg/L 10个阈值。比较各阈值、B超以及二者联合诊断HCC的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比。

应用 SPSS22.0 统计学软件进行数据分析。分别统计真阳性(a)、假阳性（b）、假阴性（c）和真阴性（d），计算灵敏度（a/a+c）、特异度（d/b+d）、准确度［(a+d)/(a+b+c+d)］、阳性似然比［(a/a+c)/(b/b+d)］、阴性似然比［(c/a+c)/(d/b+d)］和诊断优势比(a×d/b×c)。构建受试者工作特征曲线（ROC曲线）测定最佳诊断阈值。

▲ 不同AFP阈值诊断HCC的结果

▲ AFP诊断HCC的最佳阈值

由表2可见，HCC AFP阈值＞400 μg/L组虽然特异度高（92.01%），但敏感度最低，仅为31.92%；10～20 μg/L组的敏感度最高（68.22%），但特异度最低，仅为49.34%。此外，随着阈值增大，敏感度呈逐渐减小的趋势，阴性似然比逐渐缩小，至201~250 μg/L组时达到最小后逐渐增大，而特异度、准确度、阳性似然比呈逐渐增大的趋势。其中准确度虽逐步上升，但变化较稳定，且诊断优势比均＞1，提示AFP诊断 HCC有其临床价值，即使为低浓度水平。诊断优势比在201～250 μg/L组时达到最高，为5.46。

由图1可见，AFP阈值201～250 μg/L组的灵敏度与特异度之和最大（1.370 1），ROC曲线下面积最大，为0.896 4。

▲ AFP联合B超在HCC筛查中的价值

由表3可见，AFP＞20 μg/L诊断HCC的敏感度和特异度分别为 62.26%和59.45%，随着阈值升高，敏感度降低，特异度升高，敏感度始终较低，单一应用AFP诊断HCC的诊断效能较低。B超诊断HCC的敏感度及特异度均显著优于AFP，分别为87.7%和91.4%，诊断优势比为78.46，B超诊断HCC的诊断效能显著优于AFP，两者联合之后，敏感度显著提高，AFP＞20 μg/L联合B超诊断HCC的敏感度最高（95.35%），诊断优势比为26.13。

AFP是早期应用于诊断HCC的最佳且较敏感的肿瘤指标。当AFP＞400 μg/L时，首先考虑HCC的可能，但同时要除外肝炎、肝硬化及生殖系统肿瘤等，并结合进一步实验室检查以及影像学进行明确诊断。在我国《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》中虽然推荐AFP≥400 μg/L作为诊断HCC阈值，但有关诊断HCC的AFP阈值仍存在争议，各地报道结论差异较大。Cedrone等报道HCC患者AFP水平不受HBV或HCV影响，其诊断的最佳血清AFP域值为50 μg/L。徐建业等提出HCC的AFP诊断阈值150 μg/L较400 μg/L诊断效能更高。张建淮等研究AFP在20～200μg/L之间的低浓度水平对早期HCC具有联合诊断价值。最新的美国肝病学会HCC诊疗指南不再将AFP作为HCC的筛查标准。不同于西方国家，我国HCC病因多为病毒性肝炎，因此，在HCC高危人群筛查中进行AFP水平动态检测，并联合B超，仍具有较大临床应用价值，但AFP的诊断阈值尚无明确标准。目前，各地医疗结构大多延用HCC诊断标准中提出的AFP≥400 μg/L或≥200 μg/L作为阳性标准，但该标准联合B超筛查HCC的漏诊率仍较高。笔者所在地区HCC高发，可供选取的样本量较大。本研究结果提示，AFP在201～250 μg/L时诊断HCC的效能最高，考虑可以将AFP=200 μg/L作为诊断HCC的阈值。

HCC的早期诊断是提高HCC总体疗效的关键。在高危人群的筛查中应以提高敏感度、减少漏诊率为首要目标，争取早发现、早治疗。AFP检测联合B超检查是HCC早期筛查最方便、经济、可行的方法，本研究结果显示，单一应用AFP筛查HCC的敏感度较低，易造成漏诊，而B超筛查HCC的敏感度及特异度均优于AFP，二者联合后可进一步提高诊断HCC的敏感度。其中，AFP＞20 μg/L联合B超诊断HCC的敏感度最高，为95.35%，优于＞200 μg/L组及＞400 μg/L组，且具有良好的诊断优势比（26.13）。

因此，笔者认为应用AFP检测联合B超检查对HCC高危人群进行筛查时，可以将AFP＞20 μg/L作为阳性指标，结合进一步的鉴别诊断、密切随访和跟踪检查，减少筛查漏诊率。