【大盘点】胰腺癌的基因和靶向治疗

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NCI 和 SEER 的数据显示胰腺癌 5 年生存只有 5-6%，大多数患者诊断时都已是进展期，区域性和远处转移分别为 27% 和 53%。胰腺癌治疗方面最近也没有突破性进展，含吉西他滨的治疗和手术是近 10 余年来的标准治疗，无论是用作新辅助还是辅助化疗，化疗选择很有限。美国 Frank 博士在 Canlet 杂志上介绍了个体化基因组医学在胰腺癌治疗上的应用。

人类基因组计划（HGP）自 1990 年启动，于 2003 年提前完成，鉴定了大约 30 亿碱基对和大约 24,500 基因，但是直至 2007 年通过 Sanger 测序技术才完成人类基因测序。1 年后科学家采用快速测序 454 技术检测基因组，花费仅为传统测序费用的百分之一，历时 2 个月完成。新的测序技术和巨大的数据信息，促进「个体化基因组医学」的发展。

个体化基因组医学采用基因组信息提高诊断、指导分子和基因治疗选择，医师通过检查高危患者癌症相关基因变化，如高危患乳腺癌患者检查 BRCA 基因，来指导诊断与治疗。现代技术允许直接芯片分析唾液标本中的 DNA，该技术核心是单核苷酸多态性（SNPs）。SNPs 约占全 DNA 变化的 90%，与免疫组化联合有助于鉴定恶性疾病中蛋白表达与功能异常，特别适合用胰腺癌。

胰腺癌异质性很强，遗传学标志包括全基因组不稳定性，如突变、易位和插入 / 缺失、非整倍体。全基因组分析显示，12个核心信号途径皆有遗传学变化。最常见遗传学改变包括 DNA 复制，KRAS、TGF-β、凋亡和细胞周期途径改变。引起林奇综合征的 MMR 突变，引起遗传性乳腺 - 卵巢癌的 BRCA 突变，在胰腺癌特别是家族性胰腺癌中约占 5–10%。

胰腺肿瘤的遗传学改变能使得医师明确：（1）肿瘤对化疗、放疗或是手术的治疗反应；（2）细化治疗，如新辅助、辅助和基因治疗；（3）有效的药物使用方法。这些信息在临床上很重要，可以增加疗效、降低毒性、改善患者的生活质量。胰腺癌非常容易出现多药耐药，通过基因组学信息可以获得优化治疗的相关信息，还可以预测预后、减少不必要的治疗。

胰腺癌标本可以通过如下手段获取：手术活检、内镜超声指引的细针抽吸（EUS-FNA）或循环中的肿瘤细胞（CTCs）。手术切除胰腺癌仍是活检金标准，而侵袭性较小的方法如EUS-FNA 正在推广。但是 FNA 抽吸细胞难于在良性胰腺疾病中鉴别恶性损害，如慢性胰腺炎具有胰腺癌的细胞形态特征。

CTCs 来自原发或转移位置的肿瘤，可以由外周血分离获得，是潜在的胰腺癌标志。最近采用深度测序血清标本中 KRAS 突变情况，Yu 等建立了方便快速的方法检查 KRAS 突变，敏感性 87.5%，精确性 92.9%，当肿瘤标本无法获得时这可能是特别有价值的一种检测方法，因为要改善胰腺癌诊断或早期诊断需要新的分子或遗传学标志。

胰腺癌的基因组学

对胰腺癌进展和其遗传学改变之间的关联已有很深刻的认识。2008 年 24 例胰腺癌全外显子组测序显示，平均 63 个基因改变，多为点突变，KRAS、CDKN2A、TP53 和 SMAD4 基因突变最常见。Biankin 对 142 例 I 或 II 期术前胰腺癌基因组测序，鉴定了 16 个明显的突变基因，包括 ATM 和 MLL3。其它报告的基因有 BRCA1、PDX-1 和 SLC39A4。胰腺癌中关键基因总结见表 1。

表 1 胰腺癌的基因组学

KRAS突变存在于 90% 以上的侵袭性胰腺癌，与胰腺上皮内肿瘤（PanINs）进展为胰腺癌有关。KRAS是原癌基因，一旦有点突变活化，就能招募活化生长因子和受体信号，发生恶性转化；EGFR 具有促进肿瘤细胞生长的作用，是 KRAS 的上游基因。

结肠癌中如果 KRAS 活化，则靶向 EGFR 的药物无效，所以抗 EGFR 治疗之前进行遗传学检查十分必要。通过粪便标本和实时甲基化特异性多聚酶链反应（MSP）检测 KRAS 可能会成为胰腺癌的一种检测方法。此外血浆 DNA 测序可能为理解癌症发生、早期诊断提供新的认识，EUS-FNA 允许医师活检胰腺癌以进一步对 KRAS 测序。

从 PanINs 发展到胰腺癌的过程中，CDKN2A基因的缺失可以导致肿瘤抑制基因P16表达下调，在 86-95% 的散发胰腺癌中 P16 功能缺失发生在疾病早期。免疫组化显示淋巴侵犯和缺少P16 表达之间存在明显的关联性。P16 能抑制细胞增殖，突变后参与多肿人类癌症的发生发展。

P53在 PanINs 发展到胰腺癌的过程中也经常发生突变，它参与细胞周期捕获、活化 DNA、启动凋亡等过程。SMAD4/DPC4 肿瘤抑制基因是晚发事件，它参与 TGF-β介导的细胞生长调节，其缺失经常发生于转移性疾病，降低总生存（OS）。

BRCA1/2是 PanINs 发展到胰腺癌过程中的晚期事件，它参与 DNA 修复。体外数据显示 BRCA2 有缺陷的人类胰腺癌细胞株对DNA 损害高敏感，如 PARP 抑制剂。PARP 家族，特别是 PARP1 和 2 与 DNA 单链修复密切相关，所以 PARP 抑制剂对 BRCA1/2 有缺陷的细胞有杀伤作用。

PDX1 控制胰腺的胚胎期发育，存在于正常成熟胰腺的β细胞中，在部分胰腺切除后和胰腺炎时 PDX1 可在导管细胞内重新表达，大约 90% 胰腺癌是导管腺癌，所以胰腺癌干细胞可能位于胰腺导管并表达 PDX1，在恶性转化中发挥作用。PDX1主要在肿瘤浸润边缘和转移淋巴结中表达，与 TNM分级、细胞增殖和降低生存有关。

ZIP4 是新的胰腺癌分子标志，它可以将锌转运入细胞，而 ZNT 家族则可将锌导出细胞。锌是许多酶的辅助因子，对高代谢和快速分裂的细胞很重要，如癌细胞。ZIP4 在大多数胰腺肿瘤中过度表达，可能与胰腺肿瘤进展相关。小鼠模型显示 ZIP4 沉默降低肿瘤生长，过度表达促进肿瘤生长和转移。

对 42 例胰腺癌组织采用 Sanger 测序，发现了 ZIP4 的变化，并鉴定了几处 SLC39A4 的 SNP，部分 SNP 位于蛋白异构体 1 的启动子区域，可能会改变 ZIP4 表达。另只有一例胰腺癌组织存在蛋白异构体 1 密码子 459 和蛋白异构体 2 密码子 484 错义突变，由于发生频度低，可能是背景突变，还有几例肿瘤组织存在杂合性缺失（LOH）。

ZIP4 基因的错义片段可能会降低细胞对负性调节的反应，但需要功能分析证实这一假说；每个 SNP 也都需要进一步研究，确立其与蛋白功能的相关性。上述结果表明 SLC39A4 在胰腺肿瘤中突变并不明显，ZIP4 野生型的过度表达可能有助于胰腺癌生长。