Science：揭示癌细胞在淋巴结中适应和茁壮生长机制

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癌症扩散到身体的新部位导致大约90%的癌症死亡。癌细胞能够通过血管（血源性转移）或淋巴系统（淋巴结转移）从原发性部位扩散到身体的其他部位。通过侵入周围的淋巴管，癌细胞迁移到邻近的淋巴结并成为定植的肿瘤，从而导致它们侵入其他器官。如果癌细胞在淋巴结中适应和生长，那么它们很容易到达其他器官，从而导致更糟的患者生存前景。

在一项新的研究中，来自韩国基础科学研究所（IBS）和韩国高等科学技术研究所（KAIST）的研究人员揭示出一种抑制癌细胞在淋巴结中生长和扩散从而阻止它们侵入身体新部位的机制。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上，论文标题为“Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation”。

图片来自IBS。

淋巴结是微小的结构，含有免疫细胞，因而能够抵抗癌症等有害物质。尽管存在这种内在的免疫机制，但是癌细胞能够在淋巴结中适应和生长。这种淋巴结转移状态在癌症分期和预后中是至关重要的。这些研究人员猜测迁移的癌细胞必须具有在淋巴结中存活和生长的替代机制，这与在它们开始产生的地方是不同的。

这些研究人员使用了黑色素瘤动物模型和乳腺癌动物模型，这两种癌症被认为最有可能首先扩散到淋巴结。通过对在淋巴结中生长的癌细胞与在原发性部位生长的癌细胞进行比较，他们发现淋巴结中的转移性癌细胞促进与脂肪酸分解相关的基因表达，从而在一种称为脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）的过程中产生能量。

与此同时，在原发性部位生长的癌细胞促进参与葡萄糖（作为能量来源）的基因表达，这就是众所周知的瓦尔堡效应（Warburg effect）。此外，他们还发现，与其他器官不同的是，淋巴结中富含多种脂质。论文第一作者Choong-kun Lee博士说，“这些意想不到的结果让我充满信心：在富含脂质的淋巴结微环境中，淋巴结转移性肿瘤细胞优先使用脂肪酸而不是葡萄糖作为能量来源。”他发现将一种临床上测试的脂肪酸氧化抑制剂治疗携带黑色素瘤或乳腺癌的小鼠，几乎完全抑制了淋巴结转移。

这些研究人员试图寻找能够触发转移性肿瘤细胞在代谢上适应使用脂肪酸作为能量来源的细胞内信号。通过广泛的筛选和分析，他们确定了蛋白YAP（yes-associated protein）是刺激淋巴结中转移性肿瘤细胞发生脂肪酸氧化的关键驱动分子。论文通讯作者Gou Young Koh博士说，“我们很幸运地发现这种不寻常的代谢适应与淋巴结转移性癌细胞中的YAP活化之间存在关联性。在黑色素瘤患者的转移性淋巴结中也发现了YAP活化。”

为了找出淋巴结转移性肿瘤中YAP活化的主要刺激因子，这些研究人员研究了生物样本。他们发现几种胆汁酸物质在淋巴结转移性黑色素瘤中显著升高，其中已知这几种胆汁酸物质仅在肝脏和肠道中检测到，在那里，它们促进膳食脂肪消化。

Lee博士说，“胆汁酸在转移性淋巴结中但没有在正常的健康淋巴结或原发性肿瘤中高度积累，这是非常有趣的。”初步分析表明淋巴结转移性肿瘤本身可能产生胆汁酸，从而激活YAP并刺激淋巴结转移性肿瘤的进一步生长。Koh博士说，“这需要进一步的广泛验证。血液和淋巴循环中的胆汁酸在癌细胞转移期间能够通过某种机制在淋巴结中高度积累。”

癌细胞在体内扩散时比预期中的更为聪明。Koh博士说，“这项研究揭示了它们如何通过将能量来源切换为局部丰富的分子（如脂肪酸和胆汁酸）来适应淋巴结等具有挑战性的环境，从而侵入其他器官。”靶向FAO和YAP的药物当前已可获得或者正在积极开发中。通过这项研究中发现的FAO/YAP与淋巴结转移之间存在的关联性，医生们可能能够在黑色素瘤患者和乳腺癌患者中抑制随后发生的癌细胞向远处部位转移。Koh博士补充道，“在临床应用之前，肯定需要在转移性癌症患者中进行更广泛的研究。”

原始出处：Choong-kun Lee et al. Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0173.

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