ESC 2018 | 葛均波：PCSK9抑制剂开辟心血管风险降低新途径

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）严重威胁着我国居民的健康。ESC 2018一如既往地强调了全球范围内ASCVD防治面临的严峻挑战，主要体现在：一方面，尽管我们在降低LDL-C水平、减少ASCVD风险方面进行了不断努力，人群仍存在显著的心血管残余风险，降LDL-C的需求未被满足；另一方面，他汀类药物等显然不能满足降LDL-C需求，其安全性和依从性等问题一定程度上导致了患者不耐受甚至停药，加重了ASCVD防治负担。

ESC 2018再次把降低LDL-C置于ASCVD防治的核心地位，进一步强调高强度、持续甚至终生降低LDL-C。ESC 2018报告的一项纳入超过200万受试者、随访2000万患者-年的荟萃分析显示，LDL-C水平和冠心病风险呈显著的线性关系（Figure 1）；ESC 2018上学者进一步提出了减少累积LDL-C暴露量、长期甚至终生LDL-C管理的理念。可见，在大数据背景下，降低LDL-C、减少心血管风险已成为我国心血管病防治的重要战略。

PCSK9抑制剂从发现到发展，是以循证为基础的科学过程，也是以实践为目的的转化过程。

我们注意到，循证研究一致性显示了PCSK9抑制剂的降LDL-C效应和临床获益。从早期的临床前研究和孟德尔随机化研究，到近期的多中心、大样本随机对照试验，再到真实世界研究，PCSK9抑制剂的降LDL-C结果、以及主要心血管事件风险降低的结局具有一致性。这种一致性还体现在3个方面：

首先，PCSK9抑制剂的降LDL-C效应是高强度的。以依洛尤单抗为例，从早期的OSLER系列研究到近期的FOURIER研究，依洛尤单抗均显示在他汀类药物等治疗基础上进一步降低LDL-C幅度约60%，基于独立作用机制，依洛尤单抗在接受高强度他汀治疗的患者中仍可发挥高强度降LDL-C效应。高强度降LDL-C效应是实现确切获益的基础。

其次，PCSK9抑制剂可实现早期、持续的心血管获益。机制优势使PCSK9抑制剂相关临床试验终点得以提前获得。FOURIER研究因依洛尤单抗的明确获益而提前结束，中位随访时间仅26个月；PCSK9抑制剂在治疗早期（第1年）的心血管获益即具有显著性意义，且降低心血管事件风险与LDL-C降低的绝对值、治疗总的时程成正比，获益在研究全程保持一致性。

最后，PCSK9抑制剂的获益以安全性为前提。PCSK9抑制剂相关研究的安全性终点具有一致性，即严重不良事件风险处于低水平，依从性较好。对于他汀类药物可能增加的出血性卒中、新发糖尿病风险，PCSK9抑制剂尚未发现。其皮下注射给药的频率相对较低，也是治疗依从性的保证。

我们还应注意到，PCSK9抑制剂可能通过多重效应实现获益。AS是LDL-C核心机制和炎症反应共同作用的结果。2018年发表的FOURIER研究最新结果显示，LDL-C和炎症指标超敏C反应蛋白（hsCRP）均与主要终点独立相关；但无论基线hsCRP水平如何，依洛尤单抗均有显著心血管获益，其中基线hsCRP水平较高的患者绝对风险降低幅度更大，提示PCSK9抑制剂的炎症干预作用。ESC 2018还报告了PCSK9抑制剂可能通过减轻缺血/再灌注损伤实现心肌保护和减少心律失常风险，进一步改善左室功能。

我们如何在临床实践中应用PCSK9抑制剂，实现更多心血管获益呢？

应强调PCSK9抑制剂适应证应进一步扩展。2018年一项入选19项试验、152,507例受试者的荟萃分析表明，应用PCSK9抑制剂等非他汀类药物强化降LDL-C治疗，可实现二级预防减少主要血管事件的获益与他汀类药物的获益具有一致性。ESC 2018报告的真实世界研究也显示PCSK9抑制剂降LDL-C达标率高，且有效降低TG等替代指标，从而实现心血管获益。FOURIER研究亚组分析也显示依洛尤单抗对LDL-C的绝对降低幅度在不同年龄、性别人群之间具有一致性。可见PCSK9抑制剂单药或联合治疗或成为更多患者实现心血管获益的有力途径。

针对心血管高危人群，PCSK9抑制剂的应用范围可进一步扩大。对于合并家族性高胆固醇血症、AS病变高危/高负荷、近期或复发心血管事件、以及合并多重心血管相关疾病患者，鉴于他汀类药物剂量增加的局限甚至不耐受，PCSK9抑制剂可能是首选，甚至是唯一的选择。同时，ESC 2018还报告了PCSK9抑制剂在卫生经济学方面具有较高的成本-获益（Figure 2）。