阜外ACS课程｜郑磊：替格瑞洛与高尿酸血症

高尿酸对心血管的影响

高尿酸血症（HUA）定义为：非同日两次空腹血尿酸 SUA>420 μmol/L（男性），SUA>360 μmol/L（女性）。2013年国内专家共识中明确高尿酸血症控制目标：SUA<360 μmol/L，（对于有痛风发作的患者，SUA<300 μmol/L）。

一项纳入2280例健康男性，持续21年的前瞻性研究发现，SUA>416 μmol/L的人群发生高血压的风险与SUA< 297 μmol/L人群相比，增加63%。针对高尿酸与高血压，另一项纳入18个前瞻性队列研究，共55,607例参试者的Meta分析显示：高尿酸血症明显增加高血压发生的风险41%（校正RR 1.14，95% CI 1.23-1.58）；SUA水平每增加60 μmol/L，高血压发生的相对危险增加13%（95 %CI 1.06-1.20）。

一项针对高尿酸与冠心病的Meta分析，共纳入26个研究，402,997例患者。在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症因素后，HUA患者的冠心病总体发生风险为1.09，HUA患者冠心病死亡的风险为1.16；SUA每增加60 μmol/L，冠心病死亡的风险增加12%，女性的相关性更为显著。我国..一项前瞻性队列研究显示，血尿酸是心血管疾病高危人群（高血压和糖尿病）以及低危人群（TC<150 mg/dl；Glu<100 mg/dl，BMI<27 kg/m²，SBP<130 mmHg，DBP>85 mmHg，无降糖和降压用药史）患者的全因死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素。研究结果如Figure 1，SUA可预测心血管事件及全因死亡。因此HUA应早期发现早期干预，将SUA控制在<360μmol/L（6 mg/dl），改善患者预后。

Figure 1

替格瑞洛升高血尿酸机制

PLATO研究中相关数据显示，替格瑞洛组血尿酸在研究第一个月升高14%，第12个月升高15%。PEGASUS-TIMI54研究中，替格瑞洛主要终点均显著优于安慰剂，但替格瑞洛组痛风发生分别增高1.77（90 mg）和1.48倍（60 mg）；大禹研究中发生高尿酸血症130例（6.5%），痛风8例（0.4%），其中和研究相关为86例。

替格瑞洛是如何对血尿酸产生影响的？1. 替格瑞洛是以内源性P2Y₁₂受体抑制剂ATP为母体对其酸性侧链、嘌呤核和疏水取代基进行结构修饰发现的选择性P2Y₁₂受体抑制剂。国外一项健康志愿者研究，针对替格瑞洛对血尿酸水平的影响。研究将24名健康志愿者交叉分组，服用5天替格瑞洛（90 mg bid）后，换为服用安慰剂5天，然后停药3天。结果在健康受试者的血清中，发现服用替格瑞洛后次黄嘌呤和黄嘌呤水平明显升高。从服药出入途径推测，替格瑞洛进入人体在一定程度上相当于增加外源性嘌呤，而尿酸清除发挥主要作用的场所——肾脏对替格瑞洛的排泄比例甚小，导致嘌呤水平在治疗窗内蓄积，也许是服药后血尿酸水平有一定幅度增加的原因之一。2. 腺苷以次黄嘌呤核苷酸为底物，参与嘌呤氧化形成尿酸的过程，在ACS急性局部缺血、缺氧及炎症等刺激下腺苷水平升高（Figure 2）。腺苷增高是引起服药后血尿酸水平升高的另一个原因。

Figure 2

①血浆膜转运蛋白（plasma membrane nucleoside transporter）；一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）；三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）

3. 尿酸的重吸收是由位于近曲小管顶膜的尿酸盐转运蛋白1（URAT1）和有机离子转运蛋白4（OAT4）调节，通过位于基底外侧膜上的OAT1和OAT3吸收，依赖磷酸腺苷-5′-三磷酸盐-依赖性尿酸盐排泄转运蛋白（MRP4）分泌（Figure 3）。研究发现替格瑞洛对尿酸盐转运蛋白1（URAT1）有弱抑制作用。因此，肾尿酸清除下降是另一个不容忽视的尿酸增高的原因之一。

Figure 3

尿酸转运蛋白4（urate transporter 1，URAT1）；有机离子转运体1，3，4（organic ion transporter 1，3，4，OAT1，3，4）；磷酸腺苷-5′-三磷酸盐-依赖性尿酸盐排泄转运蛋白（adenosine-5′-triphosphate-dependent urate export transporter，MRP4）

尿酸对血小板的影响

2016年意大利一项研究纳入了493例患者，将服用抗血小板药物的患者根据尿酸水平分为四组。可见高尿酸患者有高龄、高血压、吸烟史、CABG史、肾功能不全的特点。检测四组患者ADP诱导之后残余的高反应性血小板的百分比，结果表明尿酸增高与血小板反应没有明显相关性。

另外一项研究纳入318例接受双抗治疗的患者，结果显示替格瑞洛组与氯吡格雷组相比，尿酸显著增高（替格瑞洛6.26% vs.氯吡格雷-0.05%，P =0.018）。而肌酐水平两组无显著差异，说明该结果并非肾功能造成的差异。另外，替格瑞洛与氯吡格雷组血尿酸变化对ADP检测的影响无明显差异（替格瑞洛13%vs.氯吡格雷12%）。分析以上数据可推断，服用替格瑞洛组血尿酸的升高不影响血小板聚集。

总 结

（1）应用替格瑞洛可引起血尿酸升高或痛风；（2）血尿酸升高与替格瑞洛引起内源性嘌呤升高和抑制尿酸的排泄相关，停药可改善；（3）血尿酸升高不影响血小板聚集功能；（4）既往有痛风病史者应降尿酸治疗，避免因痛风发作而影响治疗。