Cell：高脂肪饮食就像癌症的“助燃剂”

随着癌症死亡率总体下降，医生们注意到一个令人恐惧的异常现象：55岁以下的人死于结直肠癌的人数似乎在缓慢上升。根据美国癌症协会的数据，在2007年到2016年间，这个年轻群体的死亡率增加了1%。

索尔克研究所的科学家们领导的一项新研究表明，高脂肪饮食通过扰乱肠道胆汁酸的平衡，触发激素信号，让潜在的癌细胞生长，从而促进结直肠癌的生长。这篇文章发表在Cell杂志上，解释了在高脂肪饮食很普遍的情况下，为什么通常需要几十年才能发展出来的结直肠癌会出现在当代年轻人身上。

“这项研究为减少炎症、恢复肠道健康和显著减少肿瘤进展提供了一种新的方法。”基因表达实验室主任，分子和发育生物学方面“Salk's March of Dimes Chair”奖的获得者以及霍华德休斯医学研究所研究员Ronald Evans教授说。

这项在小鼠模型中进行的研究表明，生活方式和遗传学是如何融合的。研究人员发现，患有APC突变的动物（这是在结直肠癌患者身上发现的最常见的基因突变），在食用高脂肪食物时，患癌症的速度更快。

“可能是当你的基因易患结肠癌时，高脂肪饮食就像是第二个打击，”索尔克基因表达实验室的研究人员，该文章的共同作者Ruth Yu说。

肠和结肠（通常集中在一起，称为“肠子”）是一个工作繁重的器官。当你吃东西的时候，你的肠道需要不断地再生它的内层细胞，以解除消化酸造成的损害。为了做到这一点，肠道内有大量的干细胞，这些干细胞可以在需要时补充内层细胞。

科学家发现，结直肠癌往往起源于这些干细胞的突变。最常见的与结直肠癌相关的突变发生在一个名为APC的基因中，因为它控制着细胞分裂的频率，所以APC通常是一个“肿瘤抑制基因”。APC基因的突变会消除这种控制，使细胞迅速分裂并癌变。

在过去的四十年里，Evans和他的同事们研究了胆汁酸（30种胆汁酸漂浮在肠道内，帮助消化食物，吸收胆固醇、脂肪和脂溶性营养素。）的作用。在实验室的发现中，发现了胆汁酸通过一种叫做Farnesoid X受体（FXR）的蛋白质向肠干细胞发送激素信号。

研究的第一作者，索尔克的博士后Ting Fu，从一个APC突变小鼠模型的线索开始。这些小鼠出现了结直肠癌的早期症状，所以她决定同时监测小鼠体内的胆汁酸水平。她发现已知与FXR相互作用的胆汁酸类型随着癌症的发生而增加，并且额外的胆汁酸的存在加速了癌症的发展。

“我们发现与胆汁酸相关的癌症生长显著增加，”索尔克研究所资深科学家和该研究的共同通讯作者Michael Downes说。“我们的实验表明，保持胆汁酸的平衡是减少癌症生长的关键。”

研究人员发现，给这些小鼠喂高脂肪食物就像给火加燃料一样：高脂肪食物会增加两种特定胆汁酸的水平，这两种胆汁酸会抑制FXR的活性。肠道需要自我修复，而FXR可以使这个过程缓慢、稳定和安全。当胆汁酸抑制FXR时，一组干细胞开始迅速生长并积累DNA损伤。

“我们知道高脂肪饮食和胆汁酸都是癌症的危险因素，但我们没有预料到它们都会影响肠干细胞中的FXR。”索尔克的一名研究人员和该研究的共同作者Annette Atkins说。

有APC突变的小鼠出现良性生长，称为腺瘤。在人类，腺瘤在肠道很常见，在结肠镜检查时经常被切除。这些腺瘤生长通常需要几十年才能变成恶性腺癌。然而，这些小鼠的腺瘤在摄入高脂肪食物后很快就会癌变。 

最后，研究人员发现了一种可能的细胞机制来解释年轻人结直肠癌死亡人数的上升。他们的理论是，随着高脂肪饮食在美国越来越普遍，越来越多APC突变的人通过这些饮食加速癌症的生长。

接下来，研究人员决定测试一种新型抗癌武器。他们使用一种由索尔克研究所研发的一种叫做FexD的分子来激活肠干细胞中的FXR。FexD似乎可以抵消不平衡胆汁酸对小鼠器官模型和人类结肠癌细胞系的损害。

虽然在人体试验FexD之前还需要做更多的实验，但研究小组说，该药物的候选药物具有一些有希望的特性：它可以到达结肠，而且只作用于FXR，因此它产生的副作用应该比其他药物少。 

“虽然结肠癌被认为是不可治愈的，但Ting的研究为理解和治疗结肠癌开辟了一个全新的领域，” Evans说。