中医对肝纤维化逆转的熟悉与治疗

肝纤维化见于肝炎病毒、酒精、药物、血吸虫等原因引起的大多数慢性肝病，是慢性肝病向肝硬化成长的必经病理过程，是以抗肝纤维化是慢性肝病的主要治疗办法。近40年来，肝纤维化的现代医学研究取得了长足进展。跟着肝星状细胞（HSC）星散培育与功能的发现，明确了肝纤维化不光是组织构造塌陷的被动过程，也是机体对慢性伤害修复的自动回响，肝细胞伤害削减、HSC活化、胞外基质成分代谢失衡等在个中均施展主要感化。分歧病因的肝纤维化各有其特点，但也具有共性形态特征与病理机制。肝纤维化诊断方面可采用肝脏硬度值与血清标记物等无创方式；治疗方面2000年Wanless等首先报道抗病毒可促进乙型肝炎肝纤维化消退，尔后越来越多的研究证实不光肝纤维化，且必然水平的肝硬化都是可逆的。历久以来，中医药经由临床实践，形成了以辨证论治为特征的肝纤维化相关疾病诊治经验；尤其近30年来，经由实验索求与循证医学研究，发生了抗肝纤维化的中成药与有效经验方，并初步竖立中西医连系抗肝纤维化治疗方案。跟着中药质量的提高与临床研究的成长，质量上乘、疗效显著的抗肝纤维化中药新药必将进一步显现，以知足慢性肝病患者的临床需求，并促进中医药的现代化与国际化成长。本文就中医诊断肝纤维化及中药治疗的传统熟悉、近年临床研究进展及将来成长作一阐述。

1   中医对肝纤维化、肝硬化的传统熟悉与诊治经验

凭据临床特点，肝纤维化和肝硬化多属于中医“胁痛”、“蕴蓄”等领域，“积之成者，正气亏虚尔后邪气踞之”（《医宗必读》）。病因病机多因正气虚损，虚邪贼风如“六淫”太甚或“七情”不适等方可浑水摸鱼，而致气滞血瘀，经常过程迁延，日久而成。《灵枢·百病始生》云“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也”。《杂病源流犀烛·肝病源流》曰“气郁，由盛怒气逆，或谋虑不决，皆令怒气动甚”。过量喝酒也是其主要身分：“又多饮人结成酒癖，肚腹积块，胀急痛苦，或全身肿满，肌黄少食，……肝积在左胁下，状如覆杯，……名曰肥气”（《证治要诀》）。《诸病源候论·蕴蓄病诸候》说起：“诸脏受邪，初未能成蕴蓄，留滞不去，乃成蕴蓄”，即指出了本病迁延日久的特点。治疗方面，首要施展扶正祛邪，祛邪则重在活血化瘀。《素问·至真要大论篇》提出“结者散之，留者攻之”等原则。东汉医圣张仲景在《金匮要略》中指出：“积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也，发生有时，辗转痛移，为可治”。不光区别蕴蓄的水平，且提出“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的健脾扶正治则，所创立的桃仁承气汤、下瘀血汤、大黄蛰虫丸、桂枝茯苓丸等多首活血化瘀方子，沿用至今。明代王肯堂《证治绳尺·蕴蓄》云：“治疗是病必分初、中、末三法”。即需凭据病程病情合理攻邪或补虚。清代王清任《医林改错》则强调瘀血在蕴蓄发病中的主要感化，进一步成长膈下逐瘀汤等活血化瘀方子。清代沈金鳌《杂病源流犀烛》：“诸积之痰食死血，又未尝不先因气病也，故治积者，必兼行气涤痰，去瘀消食，尔后可耳”。提出“去瘀”之外，尚需注重“行气”与“涤痰”。

近代跟着西学东渐，衷中参西的中医实践与研究逐渐鼓起。半个多世纪以来，在西医疾病诊断下的中医辨证，中西医病证连系肝纤维化、肝硬化临床研究取得了进展，但健脾扶正、活血祛瘀的治疗思惟一脉相承。如王玉润传授认为肝硬化的病机是“肝络壅塞，血瘀气滞”，治疗上以活血化瘀、行气通络为主，擅用桃红饮加减；关幼波则认为气虚血滞是早期肝硬化之本，多用健脾益肾与活血通络之品，如黄芪、女贞子、旱莲草、瓜蒌、赤芍等；邓铁涛主张补气运脾的根蒂上使用祛瘀药，自创软肝煎（太子参、白术、茯苓、土鳖虫、丹参等）；朱良春认为该病正虚邪恋，但禀赋有强弱，感邪有轻重，治疗受骗需注重疏肝与养肝、补虚与驱邪、在气与在血之区别。姜春华认为“瘀血郁肝是病原，气虚脾弱是病体”，多采用下瘀血汤加味（大黄、桃仁、鳖虫、炮山甲、丹参、鳖甲、黄芪、白术、党参），曾以此法治疗肝硬化1例，治疗前后2次手术探查，发现肝右叶结节显着好转。

20世纪80年月今后，采用动物模型开展中药抗肝纤维化的药效评价，并连系细胞实验商量感化机制，发现强肝软坚汤、复方861方、丹参、桃仁及其成分、葫芦素B、齐墩果酸、甘草甜素等药效感化，以及扶正化瘀方珍爱肝细胞、按捺HSC活化、改善肝脏微情况等感化机制。系列临床与根蒂研究提醒肝纤维化存在中医共性和个性病机特点，而现代医学近年来也提出肝纤维化存在配合焦点细胞分子机制，如TGFβ等导致HSC活化等，且存在因病因差别的特别分子病理机制。中医学认为肝纤维化的共性病机为正虚血瘀（气阴虚损、瘀阻肝络）。“益气养阴、活血化瘀”是其根基治法，可选用黄芪、白术、生地、麦冬、丹参、桃仁、赤芍等。然而，肝纤维化病变的分歧患者，或统一患者的分歧阶段可有分歧的证候示意，首要示意为肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等。是以，在根基治法的根蒂上，尚需连系患者的首要证型，离别选方用药，如肝胆湿热证，加用茵陈蒿汤；肝郁脾虚证，加用逍遥散；肝肾阴虚证，选用一贯煎等。

2  中医药逆转肝纤维化的循证医学评价及其应用研究

20世纪90年月今后开展循证医学的临床试验，发现多项我国食品药品监视治理局核准的抗肝纤维化中成药产物或经验方，形成肝纤维化中西医连系诊疗指南，彰显了中医药的疗效优势。这些中药产物或经验方除了用于缺乏病因治疗的肝纤维化患者，还用于慢性乙型肝炎等有效病因治疗患者。固然按捺HBV复制可阻止或逆转乙型肝炎肝纤维化，然则不少患者HBV DNA阴性但肝纤维化依然存在并成长，是以在实践中也初步形成了抗HBV结合抗肝纤维化中药的治疗方案。常见中成药与经验方见表1。

2.1  中药抗肝纤维化的疗效评价 

2.1.1  扶正化瘀胶囊/片剂

Liu等采用多中心、随机、双盲并以和络舒肝胶囊为平行对照的方式，开展3个中心共216例受试者6个月治疗的Ⅱ期临床试验，以肝组织学病理为主评价扶正化瘀方的抗肝纤维化疗效与平安性。个中93例治疗前后2次肝活组织搜检，扶正化瘀方组50例，对照组43例。究竟显露，治疗前两组肝纤维化水平根基相似；扶正化瘀方治疗后纤维化水平显着下降，逆转率达52%，优于对照组，且肝组织炎症运动度、肝纤维化血清标记物（透亮质酸、层黏连蛋、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原）也显着改善，无显着不良回响。厥后，针对丙型肝炎肝纤维化的美国Ⅱ期临床试验表明：扶正化瘀片对HCV基因Ⅰ型、对干扰素不该答的难治性慢性丙型肝炎肝纤维化患者有精巧的平安性和药物耐受性，对阻止肝组织纤维化的成长有精巧感化趋势。

2.1.2  复方鳖甲软肝片

有报道视察复方鳖甲软肝片对慢性乙型肝炎肝纤维化的组织病理及HSC凋亡感化，65例慢性乙型肝炎患者治疗前、治疗6个月肝穿刺活组织搜检，采用Ishak肝纤维化评分，应用TUNEL和α-SMA双标记免疫组化染色显露HSC的凋亡。究竟发现治疗组肝组织炎症运动度和肝纤维化水平均有显着改善，活化HSC数量显着削减，而HSC凋亡数量显著增加。证实复方鳖甲软肝片具有改善肝组织纤维化与炎症感化，机制与按捺HSC活化、促进活化HSC凋亡有关。

2.1.3  复方861合剂

尹珊珊等采用随机、双盲、抚慰剂对照的方式，以治疗前后肝穿刺病理组织学为评价指标，纳入乙型肝炎肝纤维化S2~S4患者136例，治疗24周，治疗组52例、抚慰剂组50例患者完成治疗前后肝穿刺。以纤维化半定量计分下降2分以上为逆转，治疗组有效率为38.8%（26/67），显著高于抚慰剂组145%（10/69）；且治疗组血清肝功能与肝纤维化血清标记物水平旦显改善，未见显着不良回响。该究竟证实复方861方可逆转慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化。

2.1.4  安络化纤丸

蔡少桐采用随机、双盲、对照、抚慰剂试验方式，纳入慢性乙型肝炎早期肝纤维化患者（ALT＜2倍正常值上限，S≤2），随机分为试验组（安络化纤丸治疗）和对照组（模拟剂）治疗48周。以肝纤维化分期（S）下降1期以上为有效。究竟显露，试验组有效22例（53.7%），无效14例（34.1%），进展5例（12.2%）；对照组有效12例（34.3%），无效13例（37.1%），进展10例（28.6%）。安络化纤丸治疗结果显着优于对照组。 

此外，其他中药复方制剂，如强肝胶囊、疏肝理脾片、柔肝冲剂、丹芍冲剂等，经典方如大黄蟅虫丸、鳖甲煎丸与小柴胡汤等，均被报道有分歧水平的抗肝纤维化感化。

2.2  结合治疗评价

2.2.1  扶正化瘀胶囊/片剂+核苷(酸)类药物

采用Meta剖析方式系统评价核苷(酸)类抗病毒药物与扶正化瘀胶囊结合应用对乙型肝炎肝纤维化的疗效。共8个相关临床研究，合计608例纳入评价。究竟显露，治疗24~48周后，对照患者肝纤维化血清标记物、肝功能、脾厚度的改善水平，核苷(酸)类药物+扶正化瘀胶囊结合组显着优于单用核苷(酸)类药物组。近期一项小样本临床试验纳入52 例乙型肝炎肝纤维化患者，随机分为2组，试验组（26例）赐与扶正化瘀片结合恩替卡韦；对照组（26例）赐与抚慰剂结合恩替卡韦，疗程48周，以治疗前后肝组织病理为首要疗效指标。究竟发现，扶正化瘀片结合恩替卡韦比拟单用恩替卡韦能更好地逆转肝纤维化。笔者开展的十二五流行症重大专项，即针对乙型肝炎早期肝硬化“初治”与“经治”患者进行扶正化瘀片结合恩替卡韦结合治疗，开展大样本的临床研究，以肝组织病理为首要终点指标，评价结合方案较纯真抗病毒治疗的优势。部门已完成的研究究竟表明，中西医连系治疗可以促进恩替卡韦经治、HBV DNA阴性但依然高度肝纤维化患者的肝组织逆转，并改善患者肝脏硬度与肝功能等。

2.2.2  复方鳖甲软肝片+核苷(酸)类药物

杨永平团队在“十二·五”流行症重大专项中，以复方鳖甲软肝片结合恩替卡韦评价抗乙型肝炎肝纤维化的临床疗效和平安性。究竟表明，经双盲治疗72 周后，702例患者接管前后2次肝活组织搜检，结合组逆转肝纤维化达59.6%，显著高于纯真恩替卡韦治疗；对于代偿期肝硬化，结合组的肝纤维化逆转率也显着高于纯真恩替卡韦组。

2.2.3  安络化纤丸+核苷(酸)类药物

黄志杰等视察恩替卡韦结合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效。纳入134例患者，随机分为对照组（66例）和研究组（68例），离别单服恩替卡韦，或恩替卡韦+安络化纤丸。治疗48周后，两组患者肝功能、血清肝纤维化指标及脾厚度均较治疗前显着下降，但研究组下降更为显著，提醒恩替卡韦结合安络化纤丸可以改善乙型肝炎肝纤维化患者的血清肝纤维化指标与肝功能。

此外，另有大黄蛰虫丸结合恩替卡韦、强肝胶囊结合拉米夫定等，针对乙型肝炎肝纤维化，疗程24~48周，以肝组织学病理或血清纤维化指标为评价指标，具有分歧的肝纤维化改善感化。

3  中医药抗肝纤维化的研究成长

固然中医药抗肝纤维化研究近年来有了长足成长，然则其产物质量、临床疗效与推广应用均有待进一步提高。急迫需要质量不乱、疗效切实、机制清楚的中药抗肝纤维化新产物，以知足临床需求。

3.1  基于细胞分子药理机制的中药活性评价与质量掌握

质量掌握是制约中药疗效的主要瓶颈。与化学药物单一成分分歧，中药成分复杂，类别零乱，数量多样；且轻易受栽培莳植与制备工艺等多种身分影响，导致中药材和中成药的成分物质均存在恍惚与不确定的特点，影响中药的不乱性。是以，竖立健全抗肝纤维化中药质量掌握系统，保障泉源质量，对于提高中医药抗肝纤维化的研究水平与临床疗效、促进其现代化与国际化成长有主要意义。

今朝中药的质量掌握除了按照精巧农业规范（GAP）要求栽培莳植，并经由基原等判定以评价药材种质资源外，首要是基于化学成分剖析进行药材、生产过程与产物的质量掌握。好比，经由薄层色谱定性，继而指标性成分测定以定量。然则这些指标性成分纷歧定是有效成分，缺乏专属性与代表性。基于整体信息、反映物质群的指纹图谱方式具有整体性与恍惚性，某种水平上相符中药多组分与多靶点的特点，是今朝中药质量掌握的主要方式，对提高中药的不乱性及其质量施展了主要感化。然则，今朝很难测到悉数成分，不少成分在特定波长下没有紫外接收；中药成分轻易受到药材、制备工艺的影响而转变较大；检测到的物质成分群纷歧定是有效成分群，尚无反映临床疗效的特征成分群，有时理化检测指标根基沟通，然则生物活性差别较大。是以，需要竖立化学成分剖析之外的质控新方式。

临床疗效是中药物质成分群的最终反映与价格地点，而生物活性信息则是疗效实现的前提与根蒂，是以，经由生物活性评价，检测药物的有效性，可揭示中药质量的特征，进而质量掌握。若何进行生物活性评价? 整体模型动物药效实验最为靠得住，然则该方式动物数量、经费与时间成本均过高，且存在模型动物组内与批次间的差别，是以其可行性较差。在药理机制了了的前提下，选择专属性强、活络度高的细胞系进行评价，轻易可行。笔者在近期的扶正化瘀片生物活性质量掌握方式中，基于该方影响肝细胞伤害与HSC活化等药理根蒂，首先考查扶正化瘀片浸膏消融的影响身分，配制尺度消融液；继而评价该方的细胞生物学活性，尤其是对细胞旌旗转导分子的效应，发现响应药理分子靶点；然后竖立荧光素酶标记靶点效应基因的检测细胞系，视察尺度消融液对检测细胞系效应基因的表达，以动物模型实验验证并优化检测细胞系，希冀快速不乱地评价抗肝纤维化中药的生物活性及其质量。

3.2  组织病理、门静脉压力与临床事件相连系的疗效评价方式

固然肝纤维化无创诊断如血清肝纤维化标记物、肝脏硬度值检测等取得了较猛进展，但均存在特异性与敏感性等问题，肝活组织搜检病理剖析依然是肝纤维化诊断与疗效评价的“金尺度”。对于肝组织病理样本误差与专家判读主观差别等局限，今朝除了提高明声指导下肝组织取材的质量，如治疗前后尽量在肝脏大略沟通位置取充沛宽度与长度的样本等，评价方式亦有诸多改善，包罗增加判读内容，如北京尺度中的肝纤维化转变趋势；基于图像测量的客观定量判读，如经由数字化扫描，测定胶原面积，尤其是非染色肝纤维化专业剖析软件—qFibrosis，可多维参数测定胶原等胞外基质的位置、长度与面积等。这些方式的改善无疑会提高肝纤维化的病理诊断水平，然则仍然只是反映肝脏的构造转变，这些构造改变所导致的机能功能状况与临床变现若何，不克仅从病理剖析中找到谜底。抗肝纤维化治疗的最终目的是患者生活质量提高、功能改善与相关临床事件延缓或削减，肝组织病理只是肝纤维化的替代指标，而非临床终点效应，是以，需要连系治疗终点方针的功能与临床预后评价。

门静脉压力是肝纤维化的功能施展，能够经由肝静脉压力梯度测定，直接认识门静脉压力；或胃镜下食管胃底静脉曲张水平视察，间接认识门静脉压力转变。更主要的是，跟着肝纤维化的持续成长，或者发生肝硬化失代偿，显现上消化道出血、腹水、肝癌等临床事件，也会影响患者的生活质量。中医症状量表与西大夫活质量量表如SF-36等有很多相似之处，对症状证候的改善是中医临床的直观施展与主要特点。中医药干涉治疗后，需要历久随访这些临床事件的发生、机体功能与生活质量的转变。不光这些功能，生活质量与预后的改善才是真正的目的，这些临床数据也可批改优化病理剖析方式。

3.3  基于靶标有效成分优化组合的中药成分复方新药研发

药物研发有其显着的时代特征。早期有“神农尝百草”，中药疗效的发现有很大的偶然性。跟着经验的储蓄，形成对中药性味功能与中医辨证论治的熟悉。今朝抗肝纤维化的中成药或经验方，好多就是基于这种理论熟悉，加之研究者的临床经验而初步形成，并在实践中成长优化而国定成方。这种朴实的辨证论治方式为研究留下了雄厚的资源，并将在实践中历久存在，指导临床个别化辨证用药。然则囿于汗青前提的限制，一些基于文献熟悉与小我经验形成的中药方子对于进一步新药研发显得较为粗拙、粗放。有的方子构成差别较大，有的大同小异，缺乏互相对照，并不知晓这些方子抗肝纤维化的疗效强弱与感化特点，且存在一些沟通或相似水平的反复研究。

近年来肝纤维化的机制与药理靶标、中医药对部门方子的有效成分及其感化特点络续被发现，为基于药理靶标与有效成分成长新药供应了根蒂。然则单一中药成分的感化经常并不优于复方，尚没有显现成分或组分的抗肝纤维化中药新药。提醒不宜完全摒弃陈旧的中医辨证脑筋，而需要新时代下的辨证复归。天然辩证法中说起：一切科学的脑筋体式都遵循“朴实辨证综合—现代还原剖析—科学辨证综合”的成长道路。从中药复方，到效应成分，再重构成分形成新的成分复方，并不是简洁的反复组合复方，而是施展了去粗取精、去粗取精的熟悉过程，施展了从朴实辨证到科学辨证的成长路径。

既往研究首先文献剖析遴选有抗肝纤维化活性或疗效的中药方子，将以活血化瘀为主的类方对照，发现“复肝丸”感化显着。继而活性追踪发现效应成分，以靶标进行较量机虚拟筛选，发现几个成分组方，进而星点设计优化成分派伍比例，细胞学初步验证，尔后动物实验验证，初步发现较好的中药成分组方（图1）。进展经由雷同的历久艰辛索求，研发出来自中药复方，然则质控了了、机制清楚、疗效优胜的抗肝纤维化成分复方。