进展丨非致残性缺血性脑血管事件抗血小板治疗，替格瑞洛展潜力

　　PRINCE研究旨在评价替格瑞洛结合阿司匹林治疗比拟氯吡格雷结合阿司匹林对轻型卒中或TIA患者的平安性和血小板回响性。研究在中国26家中心进行，共入组675例岁数40~80岁、24小时内发生轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3）或高危TIA（ABCD2评分≥4）患者。

　　试验组治疗方案为替格瑞洛（首剂负荷180 mg，90 mg bid维持）结合阿司匹林（首剂负荷100~300 mg，100 mg qd维持）治疗21天，之后替格瑞洛单药治疗至90天；对照组氯吡格雷（首剂负荷300 mg，75 mg qd后续）结合阿司匹林（剂量同前）治疗21天，之后氯吡格雷单药治疗至90天。试验方案如图1所示。

　　研究首要有效性终点为90天时血小板高回响性（HOPR）患者的比例，HOPR界说为VerifyNow方式检测的P2Y12回响单元单子（PRU）>208；首要平安性终点为PLATO界说的首要出血事件。次要有效性终点为3个月内卒中事件，以及包罗卒中、心梗、血管性灭亡在内的复合血管事件；次要平安性终点为次要出血、颅内出血事件等。

图1. PRINCE研究设计

　　研究究竟显露，两组患者基线PRU相似，治疗90天替格瑞洛组PRU显著低于氯吡格雷组（69.3±87.0 vs. 173.5±67.6，P<0.001）。首要有效性终点方面，治疗90天，替格瑞洛组HOPR发生率显著低于氯吡格雷组（12.5% vs. 29.7%，RR 0.40，95%CI 0.28~0.56，P<0.001，图2）。CYP2C19 LoF携带者HOPR发生率为10.8% （vs. 35.4%，RR 0.31，95%CI 0.18~0.49，P<0.001）。

图2. 首要有效性终点

　　平安性终点方面，PLATO界说的首要出血（1.5% vs. 1.2%，HR 1.27，95%CI 0.34~4.72，P=0.72）、次要出血（3.3% vs. 2.4%，HR 1.40，95%CI 0.56~3.47，P=0.47）、颅内出血（0.9% vs. 0.6%，HR 1.27，95%CI 0.34~4.72，P=0.72）两组间的发生率均无显着差别（表1）。

表1. 有效性及平安性终点

　　临床事件方面，替格瑞洛组3个月时卒中复发率（6.3% vs. 8.8%，HR 0.70，95%CI 0.40~1.22，P=0.20，表1）、复合临床血管事件发生率（6.5% vs. 9.4%，HR 0.68，95%CI 0.40~1.18，P=0.17，表1）较氯吡格雷组事件数降低。个中，大动脉粥样硬化（LAA）患者替格瑞洛组卒中复发风险显著低于氯吡格雷组（HR 0.45，95%CI 0.20~0.98，P=0.04），但非LAA人群两组卒中复发风险无统计学差别（图3）。

图3. 3个月时卒中再发情形

　　PRINCE研究提醒，与结合使用氯吡格雷及阿司匹林比拟，轻型卒中或TIA患者急性期使用替格瑞洛结合阿司匹林治疗可显著降低血小板活性，且替格瑞洛组3个月内卒中再发风险事件数低于氯吡格雷组，显露出降低脑血管不良事件的趋势。平安性方面，两组在首要出血及颅内出血方面均无统计学差别，验证替格瑞洛结合阿司匹林治疗NICE的平安性。PRINCE研究是全球首个在缺血性卒中患者中替格瑞洛结合阿司匹林对比氯吡格雷结合阿司匹林的随机对照临床试验，其究竟提醒了替格瑞洛治疗急性NICE高危人群的潜在平安性及有效性，为NICE患者抗血小板治疗供应新的偏向。

　　今朝，索求替格瑞洛结合阿司匹林方案以临床终局为终点的大样本量III期临床试验THALES研究（NCT03354429）正在进行中。THALES研究是一项国际多中心、抚慰剂对照、双盲随机试验，旨在验证替格瑞洛结合阿司匹林治疗急性脑卒中或TIA患者，在随访30天内卒中和灭亡的复合终点方面疗效优于抚慰剂结合阿司匹林。该研究规划在全球450个中心纳入1.3万急性缺血性卒中或高危TIA患者。试验组治疗方案为替格瑞洛（首剂负荷180 mg，90 mg bid维持）结合阿司匹林（首剂负荷300~325 mg，75~100 mg维持）治疗30天；对照组抚慰剂结合阿司匹林（剂量同前）治疗30天。THALES研究将进一步增补替格瑞洛在NICE患者中降低临床不良脑血管事件的依据。

　　最新全球疾病肩负研究显露，中国患者终身卒中风险肩负居全球首位。优化NICE患者抗血小板治疗策略，削减致残性脑卒中发病率无疑具有主要意义。跟着精准医学时代的到来，人群治疗回响性一致的新型P2Y12拮抗剂替格瑞洛无疑在卒中范畴也有主要的治疗前景。跟着PRINCE、THALES研究证据的产出，替格瑞洛有望进一步拓宽NICE患者的治疗选择。