人体微生物组与糖尿病：多组学研究跟踪 4 年的发现了啥？

为了更好地认识健康个别和早期 T2D 患者的生物学过程，iHMP 项目的研究者对早期血糖掌握显现障碍的个别（如胰岛素抗击）进行了具体的纵向剖析。

今天将环绕前驱糖尿病这个专题，为人人解读《天然》最新发布的 2 篇 iHMP 研究功效，即：

1. Longitudinal multi-omics of host-microbe dynamics in prediabetes（前驱糖尿病中宿主-微生物动态的纵向多组学研究）

2. A longitudinal big data approach for precision health （纵向大数据方式用于精准健康）

首先，我们来看一下第 1 篇的研究究竟概述。为了更好地认识 T2D 的早期阶段，研究者跟踪了 106 名健康个别和前驱糖尿病患者，获取了大约四年的样本，对转录组、代谢组、卵白质组、细胞因子以及微生物组的转变进行了深入剖析。

这些雄厚的纵向数据集揭示：

该研究揭示了葡萄糖代谢失和谐健康个别在健康和疾病时代分歧的通路和回响转变，为进一步研究健康、前驱糖尿病和 T2D 供应了一个开放的数据资源。 

该研究跟踪了106 名介入者长达四年时间（图 1a）， 队列包罗 55 名女性和 51 名男性。51名介入者为前驱糖尿病，9名患有糖尿病。31名介入者被划分为胰岛素敏感型，35名为胰岛素抗击型。介入者自合身体健康时，平日每三个月采集一次样本。 

在情况或医学压力情形下有额外的就诊，包罗呼吸道病毒传染和免疫接种。在这种情形下采用密集采样。 当其他压力发生时，如体重增加、抗生素治疗、结肠镜搜检、观光等自我申报急性重症压力，也会进行样本采集（图 1b）。

共剖析了所有介入者的 1092 个时间点，每个介入者平均接见 7 次（包罗 5 次健康基线接见）。

在每次就诊时，收集血液用于宿主分子的组学剖析（转录组、代谢组、卵白组、细胞因子），并收集两种类型的样品（粪便和鼻拭子）用于微生物组剖析，另每个介入者进行外显子组测序一次。此外，还进行了一系列分子和临床实验室测试，并辅以查询问卷（图 1c）。该研究生成了一个包含数百万的分子和微生物检测究竟的数据集，而且这些数据是公开的。

普遍的纵向理会使研究者可以评估个别跟着时间，分歧人群之间以及分歧分子和微生物的转变与差别。研究发现（图 2a 的上图），临床实验室测试（实验室）和细胞因子谱是最个性化的（例如，个别之间转变更大），而转录本在个别内部和个别之间有相似的变异。肠道微生物类群，大多为低品貌类群，其个别间差别显著高于展望基因。

图 2a 的下图显露了介入者之间基于前 30 个差别剖析物的星散模式。被选择更多的变量时，个别的集群重叠得越多，个别得分越低。

研究人员还评估了时间对个别健康基线转变的影响，稀奇存眷跟着时间单调增加或削减的标记物。究竟发现宿主分子和肠道微生物都存在与时间呈显著正相关或负相关的究竟。在随时间而降低的标记物中，有一些以前已经被报道过（如碱性磷酸酶），有些没有（如红细胞血红卵白）。随时间推移削减的微生物属包罗未分类的 Erysipelotrichaceae，Butyricicoccus 和  Akkermansia。

研究发现 85 个组学究竟和临床实验室检测究竟与 SSPG 水平显著相关（图 2a）。个中，甘油三酯与 SSPG 呈正相关，而高密度脂卵白（HDL）与 SSPG 呈负相关。中性粒细胞绝对计数和白细胞计数表明SSPG与炎症、免疫回响增加呈正相关。

而胰岛素抗击与脂质生物学改变有关，几种长链和多不饱和脂肪酸的水平与 SSPG 呈正相关。与胰岛素抗击/胰岛素敏感分类呈负相关的代谢物包罗吲哚乳酸和马尿酸，其与代谢综合征呈负相关，同时是肠道微生物组多样性的强标记物。与代谢组学相一致，与马尿酸呈负相关的 Blautia 属，则与 SSPG 呈正相关，该属已被报道与葡萄糖耐受障碍和糖尿病呈正相关。

另一方面，Odoribacter，Oscillibacter 和 Pseudoflavonifracte 与 SSPG 呈负相关。总之，胰岛素抗击与较高的炎症和脂质代谢改变相关。

为了更好地舆解呼吸道病毒传染（Respiratory Viral Infections，RVI）时代发生的转变，研究者剖析了 5 个时间段：

究竟显露 2026 个转录本、11 种细胞因子、145 种代谢物、29 种卵白质、11 种肠道微生物分类群、30 种鼻腔微生物分类群和 25 种临床实验室测试，与小我基线有显著差别。

研究人员还发现了一些之前未报道的 RVI 时会失调的分子通路（图3a），包罗：

是以，研究显露病毒传染改变了多种生物途径。

此外，还发现了RVI 后 HSCRP 和白细胞计数增加，HDL27 削减，视察到肠道和鼻腔微生物组的很多转变，包罗在肠道中的 Firmicutes 和 Odoribacter 属，已报道在炎症和 RVI 患者中削减。肠道中的 Ruminococcus，Barnesiella，Alistipes，Rikenellaceae 和 Bacilli 则有所增加。

在 RVI 时代，跟着病毒载量的增加，鼻细菌的转变总体趋势是暖和或延迟的（图 3b）。在一名受试者的鼻腔微生物转变与肠道微生物转变相反，这表明鼻孔和肠道的病毒和细菌转变或者是协调的。关于这一现象的深入剖析将揭橥于其他文章（已投稿）。

接下来，研究者对照了胰岛素抗击组和胰岛素敏感组对 RVI 的回响。RVI 后胰岛素抗击组的转变小于胰岛素敏感组，两组间受影响的通路存在差别（图 3c）。在胰岛素敏感组中，大多数免疫相关通路在 EE 期上调，而在胰岛素抗击组中，几乎没有显着的免疫回响，直到 EL 期。

此外，与胰岛素抗击组的宿主回响受损一致，我们视察到鼻腔微生物群的转变较少。在胰岛素敏感组的 RVI 过程中，鼻链球菌属变得加倍雄厚，而鼻腔微生物的雄厚度和多样性均显著下降。胰岛素抗击组和胰岛素敏感组肠道微生物的转变也分歧。总的来说，研究究竟表明 RVIs 会增加胰岛素抗击个别发生代谢杂乱（如 T2D）的风险，同时这些个别对 RVIs 免疫回响受损。

在流感免疫回响中，判定出 3019 个转录本、9 种代谢物、6 种卵白质、6 种肠道微生物分类群、15 种鼻腔微生物分类群和 23 项临床实验室检测，与小我基线有显著差别。

剖析表明免疫后，1 型糖尿病（T1D）、2 型糖尿病（T2D）和胰岛素受体旌旗通路下调（图 4a）。这些视察究竟与宿主对 RVI 的回响相反，提醒免疫接种或者对 T1D 和 T2D 风险有珍爱感化。

此外，还离别判定了 11 个和 6 个在 RVI 和免疫过程中失调的肠道微生物类群。在免疫诱导的转变中，与肥胖和高脂肪摄入相关的 Erysipelotrichaceae 的数量削减，表明免疫与 T1D、T2D 旌旗通路呈负相关，而这两种旌旗通路与代谢杂乱具有重叠的生物学特征。以上数据揭示了 RVI 和免疫后分子通路转变的差别，并确定了失调的通路，包罗免疫回响、代谢和神经通路，以及肠道和鼻腔微生物。

研究者进一步探究了多组数据对分歧状况的区分能力，如健康基线 vs RVI（图 4b），健康基线 vs 免疫。发现多组学、代谢组、卵白质组和细胞因子对 RVI 与健康时间点的分类正确率最高（离别为 88.6%、80.1%、77.1% 和 76.9%）。使用 LR 和 SVM 模型来区分免疫与健康时间点，发如今 LR 模型中，多组学和代谢组标记物的正确率最高（离别为 73.2% 和 70.2%）。

此外，剖析了多组学组合在区分分歧状况时的机能，发现与单个组学比拟，即使样本量较小，多组学的总体机能示意也较好，这表明分歧组学在描述宿主生理状况转变时发生的分子过程具有互补性。

该研究同时测量了人体宿主和微生物的数千个多组学分子，使剖析分子和通路之间的关系成为或者，同时还对胰岛素敏感和胰岛素抗击的介入者进行了对照。发现胰岛素敏感者和胰岛素抗击者在每次剖析物的平均关系数上没有显著差别。然而，与胰岛素抗击组比拟，胰岛素敏感者有分歧的剖析物关系，包罗肠道微生物之间的内涵关系。或者促进肿瘤免疫治疗的 Holdemania 在胰岛素敏感组中与此外两个属（Clostridium. XlVb 和 Phascolarctobacterium）有显著的相关性。但在胰岛素抗击组中与其他 5 个属显著相关（Clostridium.XlVa, Clostridium.XVII and Collinsella）。

胰岛素抗击和胰岛素敏感组分歧的相关性表明，两组肠道微生物互相感化的模式分歧。

本文还研究了肠道微生物与宿主代谢物之间的关系。在肠道微生物与宿主轮回细胞因子的相关性中，胰岛素敏感组视察到 5 个显著的特异性关系，如在胰岛素敏感者中，Barnesiella 属与 IL-1β 呈正相关、Faecalibacterium 属与 TNFA 呈负相关（图 5b）。

胰岛素抗击者中缺乏这些关系表明胰岛素抗击或者影响肠道微生物和宿主细胞因子之间的互相感化。此外，在胰岛素抗击者中，丁酸单胞菌属与四种脂类呈负相关，这种关系与葡萄糖失调有关。

以上研究究竟表明在胰岛素敏感和胰岛素抗击组中，肠道微生物和宿主免疫、代谢协调体式分歧。

对多组学剖析究竟显露，每个个别都有一组分歧于队列平均水平的奇特分子（图 6a）。例如，一个个别（介入者编号 ZJTKAE3）具有大量的非常转录本，而通路富集剖析表明，这些非常转录本在毒性通路中富集，尤其是在氧化应激和肝脏非常中。最终，这个介入者在 5 个月后被诊断为轻度肝脂肪变性。

对另一名介入者的纵向剖析（ZNED4XZ）显露，与其他队列比拟，很多 “健康” 样本的代谢物和细胞因子谱均含有非常值。该患者最终被诊断为 T2D，数据提醒了其 T2D 发病的分子机制。在免疫分子的筛选列表中，白细胞介素-1 受体拮抗剂（IL-1RA）和 HSCRP 在 T2D 诊断前的最后三次健康接见中显著升高（图 6b）。跟着患者 T2D 的成长，此外 262 个分子与 IL-1RA 具有沟通的趋势（HSCRP 为 75 个）。

在与 IL-1RA 高度相关的分子中，发现了一种外源性物质，包罗甲基尿酸和甲基黄嘌呤，它们是肠道微生物相关的代谢物，与糖耐量受损相关。这些外源性物质也与补系统统、急性免疫应答旌旗、lps 刺激的 MAPK 通路中涉及的宿主因子表达亲切相关，而以上这些都与糖尿病的成长有关。

此外，在 诊断 T2D 前，发现介入者肠道微生物多样性下降，体重增加。是以，经由剖析该患者向 T2D 进展过程中的多组学检测究竟，确定了数百个分子的转变，这些转变或者与该个别成长为 T2D 的潜在机制有关。