儿童肝母细胞瘤诊疗规范（2019年版）

1  概述

肝母细胞瘤(hepatoblastoma, HB)是儿童期最常见的肝脏肿瘤，90%发生于5岁以内。该病起病隐匿，早期多无症状，约20％的患儿在诊断时已发生远处转移。手术切除肿瘤是HB的主要治疗手段，可否完整切除肿瘤是影响预后的要害身分，但若诊断明确后直接办术，肿瘤完全切除的比例仅为50％～60％，且纯真手术治疗的患儿轻易术后复发。手术前化疗对于提高外科手术的肿瘤完整切除率及降低肿瘤复发率起到了主要感化，术后化疗则可进一步消弭原位残留及远处转移病灶。今朝以手术结合化疗为主的多学科诊治成为HB治疗的尺度模式。

2  适用局限

小于18岁、经切除或活组织搜检获抱病理组织标本而确诊的新发患儿；小于5岁、伴有腹部包块、存在典型的HB影像学示意及血清AFP非常升高患儿。

3  诊断

3.1  临床示意

多以不划定局限性肝脏肿大为最初症状，肿块位于右腹或右上腹部。肿瘤生长敏捷，有的可达脐下或超越中线，外观圆滑，边缘清楚，硬度中等，略能摆布移动，无压痛。起病隐匿。早期除有轻度贫血外，一样情形多精巧。晚期则显现黄疸、腹水、发烧、贫血、体重下降，腹壁可见静脉怒张，并可因腹内伟大肿块造成呼吸难题。

3.2  实验室搜检

3.2.1  甲胎卵白(AFP)    AFP水平升高为HB主要的诊断尺度之一，大多数HB患者AFP水平非常升高，临床病情与AFP水平亲切相关（分歧岁数组儿童血清AFP水平见表1）。

3.2.2  其他实验室搜检    血常规；血生化搜检：肝功能（谷丙转氨酶、直接胆红素）及输血前流行症筛查(HBV、HCV抗体、梅毒、艾滋病毒搜检)；肾功能（尿素氮、肌酐、尿酸）；电解质及血淀粉酶测定；乳酸脱氢酶；凝血功能；尿常规和粪常规。

3.2.3  影像学搜检    胸部CT、腹部超声、腹部增加CT、头颅MRI和骨扫描（需要时）。

3.2.4  其他搜检    心电图、超声心动图、心肌酶测定等心脏功能搜检；骨髓细胞学搜检（需要时）。

3.3  临床诊断尺度

(1)小于5岁儿童伴有腹部包块，存在典型HB影像学示意及血清AFP非常升高。(2)典型的影像学示意：腹部CT提醒肝内单发或多发的实性为主的软组织包块，血供雄厚，可入侵主要血管，可见钙化灶及囊性坏死。腹部超声显露单发实质性包块，少数病例可为多发病灶，病灶边缘清楚，反响轻度增加。

3.4  病理搜检

3.4.1  免疫组织化学检测    (1)AFP、磷脂酰肌醇卵白多糖3、β-保持卵白、谷氨酰胺合成酶(GS)、波形卵白、肝细胞抗原、整合酶互相感化因子(INI1)；(2)检测CK7、CK19、CD34、Ki-67 有助于提醒肿瘤是否向胆管细胞分化、明确肝血窦之间肝细胞索的数目和肿瘤细胞的增殖指数。

3.4.2  组织学分型    (1)上皮型。①胎儿型:a．纯真胎儿型伴核盘据活性低（＜2／10高倍视野)）；b．胎儿型，高核盘据活性（≥2／10高倍视野）)；c．多形性胎儿型(分化差型)；d．间变性胎儿型(核显着增大、深染、伴多形性)；②胚胎型;③小细胞未分化型(smallcellundifferentiated，SCU):a．INl-l阳性;b．INl-l阴性；④巨小梁型；⑤胆管母细胞型。(2)上皮与间叶夹杂型：①伴畸胎样特征的夹杂型;②间质起原(不伴畸胎样特征)的夹杂型。

注：（1）若是肿瘤组织中含有间变性的成分，建议描述并列出百分比；（2）如为穿刺活组织搜检，建议至少送检5条穿刺组织，每条不少于1.0 cm×0.3 cm，以代表肿瘤的分歧区域，并包含代表正常组织和肿瘤组织接壤处的病变组织。获得的活细胞成分可供细胞遗传学剖析。

3.5  分辨诊断

3.5.1  肝细胞癌    病理上HB与肝细胞癌细胞之间不同较大，可在是否存在明暗相间构造、细胞巨细形态及有无髓外造血等方面除外；临床上肝细胞癌患者多为大岁数儿童，患儿或其母亲多有HBV传染病史，血生化示意为肝功能非常及胆红素升高；影像学搜检可见肝硬化示意。

3.5.2  肝脏畸胎瘤    肝脏原发性畸胎瘤可与HB有相似的临床示意及AFP的升高，但影像学搜检可见脂肪及钙化示意，病理搜检可见至少2个或以上胚层组织或构造，呈现向分歧胚层分化的示意，但畸胎瘤一样没有胎儿型或胚胎型HB区域。

3.5.3  其他儿童恶性肿瘤肝脏转移    神经母细胞瘤、淋巴瘤、横纹肌肉瘤和促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤等，在获抱病理穿刺标本时可经由病理搜检明确诊断，此外血清肿瘤标记物、骨髓细胞学搜检及影像学搜检可协助诊断。

3.5.4  其他肝肿大的原因    如代谢性疾病、良性肝肿瘤如肝海绵状血管瘤等。

4  临床分期系统及危险度分组

4.1  临床分期

4.1.1  治疗前分期(PRETEXT)与化疗背工术前分期（POST-TEXT）    PRETEXT仅指治疗前肿瘤累及肝脏的局限，首要用于评估初诊手术完整切除的可行性；POST-TEXT则是指化疗后肝脏肿块的累及局限，首要用于评估延期手术完整切除的可行性。各期界说如下：(1)PRETEXT／POST-TEXT I：肿瘤局限在1个肝区，相邻的此外3个肝区无肿瘤入侵；(2)PRETEXT／POST-TEXTⅡ：肿瘤累及1个或2个肝区，相邻的此外2个肝区无肿瘤入侵；(3)PRETEXT／POST-TEXTⅢ：2个或3个肝区受累，另1个相邻的肝区未受累；(4)PRETEXT／POST-TEXTⅣ：肿瘤累及所有4个肝区。

4.1.2  改良的COG Evans分期系统    Ⅰa期：肿瘤完全切除，组织病理学类型为纯真胎儿型；Ⅰb期：肿瘤完全切除，除纯真胎儿型以外其他组织病理学类型；Ⅱ期：肿瘤根基切除，有镜下残留；Ⅲ期：肿块有肉眼残留；或根基切除伴淋趋承阳性；或肿瘤碎裂或腹膜内出血；Ⅳ期：诊断时发生远处转移，岂论原发病灶是否完全切除。

4.2  临床危险度分组

PRETEXT分期、Evans分期、诊断时AFP水平、病理亚型、是否存在远处转移等身分是评估HB预后的主要身分。综合SIOPEL及COG协作组的危险度分层尺度，并连系我国实际情形，将初诊HB患儿分为极低危组、低危组、中危组和高危组。

4.2.1  极低危组    术后COG分期为Ⅰ期且组织病理学类型为分化精巧的纯真胎儿型患儿。

4.2.2  低危组    相符以下任何1项或多项。(1)血清AFP≥100 ng／ml的PRETEXTI期或Ⅱ期，且除外入侵门静脉（P+）、入侵下腔静脉或许肝静脉（V+）、远处转移（M+）、肝外腹内疾病（E+）、肿瘤碎裂或腹膜内出血（H+）、入侵淋趋承（N+）；（2）术后COG分期为Ⅰ期或Ⅱ期，且组织病理学类型为非纯真胎儿型和非小细胞未分化型。

4.2.3  中危组    相符以下任何一项或许多项。(1)术前PRETEXTⅢ期；(2)术后COG分期为I期或Ⅱ期，且组织病理类型为小细胞未分化型；(3)术后COG分期为Ⅲ期。

4.2.4  高危组    相符以下尺度任何一条均为高危组。(1)血清AFP＜100 ng／ml；(2)术前PRETEXTⅣ期；(3)术后COG分期为Ⅳ期；(4)入侵门静脉(P+)、入侵下腔静脉或许肝静脉(V+)。

5  治疗

今朝国际上儿童HB的治疗原则相似，该规范的治疗原则和细则重点参考COG、欧洲国际儿童肝肿瘤协作组和CCCG-HB方案，供应的以下治疗方案各病院凭据各自情形选择应用。部门患者可连系地点病院实际情形适当改良。特别治疗办法的选择以及适应证建议参考《儿童肝母细胞瘤多学科诊疗专家共识CCCG-HB-2016》的相关细则。

5.1  手术治疗

5.1.1  初诊手术切除指征    (1)美国麻醉师协会评分1～2 级；(2)经影像学评估，残存肝脏组织大于原体积的35％，功能可以知足代谢需要；(3)PRETEXT Ⅰ、Ⅱ期的单发肿瘤病灶，距离主要血管有充沛间隙(≥1 cm)；(4)估计镜下残留(COGⅡ期)无需二次手术者。

5.1.2  延期手术指征    (1)PRETEXTⅢ期、Ⅳ期患儿，在活组织搜检明确诊断先行新辅助化疗后，再行延期手术；（2）化疗后评估为POST-TEXT Ⅰ期、Ⅱ期，或没有主要血管(门静脉或下腔静脉)累及的POST-TEXT Ⅲ期患儿，可行肝叶切除或分段切除；（3）对PRETEXT  Ⅳ期和化疗后评估为POST-TEXT Ⅲ期并伴有下腔静脉(V+)或门静脉(P+)累及的患儿，应该尽早转入具有复杂肝段切除或肝移植能力的病院治疗；（4）化疗后仍残留肺或脑单发转移病灶者，可行残留病灶手术切除。

5.2  化疗

5.2.1  极低危组    患儿术后不化疗，亲切随访。

5.2.2  低危组化疗方案    C5V方案（顺铂+5-氟脲嘧啶+长春新碱）：顺铂90 mg/m2，避光持续静滴≥6 h，第1天；5-氟脲嘧啶600 mg/m2，静滴4 h，第2天；长春新碱1.5 mg/m2，静推(单次最大剂量≤2 mg)，第2天。每21天1个化疗周期，总疗程为4～6个周期。

5.2.3  中危组化疗方案    C5VD方案（顺铂+5-氟脲嘧啶+长春新碱+阿霉素）：顺铂90 mg/m2，避光持续静脉滴注≥6 h，第1天；5-氟脲嘧啶600 mg/m2，静脉滴注4 h，第2天；长春新碱1.5 mg/m2，静脉打针(单次最大剂量≤2 mg)，第2天；阿霉素25 mg/m2，静脉滴注6 h，第2、3天。每21天1个化疗周期，化疗2～4个周期后择期手术，总疗程为6～8个周期。

5.2.4  高危组化疗方案    (1)顺铂+阿霉素：顺铂80 mg/m2，避光、持续静滴≥6 h，第1天；阿霉素30 mg/m2，静脉滴注6h，第2、3天。(2)卡铂+阿霉素：卡铂500 mg/m，静脉滴注2 h，第1天；阿霉素20 mg/m2，静脉滴注6 h，第1、2天。(3)异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷：异环磷酰胺1.5 g/m2，静滴2～3 h，第1～5天；卡铂450 mg/m2，静脉滴注2～4 h，第1天；依托泊苷100 mg/m2，静脉滴注2～4 h，第1～3天。

每21天1个化疗周期，顺铂+阿霉素化疗3个周期后评估，可行手术切除者，术后应用卡铂+阿霉素方案持续化疗，总疗程为6～10个周期。顺铂+阿霉素方案化疗3个周期后评估，未妙手术切除者，改为异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷方案，化疗2个周期后持续评估手术，总疗程为8～10个周期。

5.3  肝移植

化疗后评估为POST-TEXTⅣ期或POST-TEXTⅢ期伴有肝静脉或下腔静脉等主要血管受累，无法进行手术的病例可考虑行肝移植。

6  并发症及辅助治疗

6.1  肿瘤碎裂出血

固然肿瘤碎裂出血的发病率不高，但一旦自发碎裂出血或因医源性穿刺而显现碎裂出血时，会严重威胁患儿生命平安。临床示意与出血量及出血部位相关，肿瘤内部出血时临床症状较轻，肿瘤被膜碎裂出血时可示意为猛烈腹痛、腹膜刺激征、贫血貌、心率加速，严重者显现失血性休克示意。血常规示意为血红卵白及红细胞比容下降。腹部超声、CT等搜检提醒肝占位病变及出血灶、腹腔内污浊游离液体等。治疗上可选择外科手术止血或许介入治疗，当患儿不克接管手术治疗时，可行内科治疗，限制运动，可赐与腹带加压包扎，失血性休克的患者应实时予抗休克治疗，可输注凝血因子、血浆及止血药物。

6.2  心脏毒性

首要指蒽环类药物的心脏毒性，包罗急性心肌伤害和慢性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血，可示意为心慌、气短、胸闷、心前区不适等；后者为弗成逆的充血性心力弱竭，与药物累积剂量相关。一旦心功能检测提醒心脏射血分数＜55%或轴缩短分数＜28%，若能证实左心功能非常和细菌传染有关，能够持续使用蒽环类抗生素，不然应该暂停，直到射血分数≥55%或轴缩短分数≥28%。凭据蒽环类药物使用剂量或心肌伤害水平选择右丙亚胺、左旋肉碱等药物。

6.3  肝脏毒性

治疗过程中凭据临床情形搜检肝功能，不宜过度频仍。每个疗程前一样需要搜检肝功能以确定是否能够按时化疗，维持治疗时代4～8周1次，无特别者可12周搜检1次。

注：纯真ALT/AST升高不跨越正常高限的10倍者化疗可不作任何调整；ALT/AST达正常高限10倍或以上时可延缓化疗，1周后仍有非常者能够在细密视察下化疗。

6.4  神经毒性

长春新碱单次剂量不得跨越2 mg。常见的轻度毒性有下颌痛苦、便秘、深反射削弱。有时能够有发声障碍，但应和念珠球菌性喉炎相分辨。若是有持续存在的腹部绞痛、步态不稳、严重的痛苦或抗利尿激素非常排泄(SIADH)等显着的中毒示意者应减量使用或停用。

6.5  肾脏毒性

铂类药物：患儿伴有肾脏功能障时可导致铂类药物渗出延迟，从而加重血液学及非血液学毒副感化。所以在血清肌酐＞100 μmol/L或＞2倍正常值时应该让患儿经由口服或静脉途径水化。水化后搜检内生肌酐消灭率(CCR)或同位素肾图测算肾小球滤过率。

6.6  听力损害

应用顺铂及卡铂时或者会对患儿听力发生影响，造成听力下降，故应在每次化疗前行听力搜检认识患儿听力情形，显现听力伤害时可削减顺铂或卡铂的应用量。

6.7  中性粒细胞缺乏伴发烧

粒细胞缺乏归并传染，来势凶猛，进展敏捷，是以实时对传染进行得当处理至关主要。在取送各类培育后，须立刻赐与初始经验性治疗，待病原体明确后，再进行针对性治疗。

6.8  预防卡氏肺囊虫传染

建议历久服用复方磺胺甲噁唑（SMZco）预防卡氏肺囊虫传染，25 mg·kg-1·d-1，分两次，最大剂量每次0.5 g，2次/d，每周3 d。直至化疗竣事后3个月。

6.9  血液副感化

(1)贫血：一样能够经由输注红细胞缓解贫血，血红卵白60 g/L以下必需输注。

(2)血小板削减：血小板计数＜20×109/L时应输注血小板，伴有显着出血症状或传染示意时输注指征可适当放宽。

(3)中性粒细胞缺乏：对预期会显现较长时间粒细胞缺乏者能够使用粒细胞集落刺激因子。以上化疗药物毒性分级尺度详见表2。

7  疗效评估尺度

（1）完全缓解(CR):体格搜检及CT或MRI显露肿瘤完全消散，且AFP正常4周以上。(2)部门缓解(PR)：肿瘤缩小≥50％，无任何新发或疾病进展的证据。(3)疾病不乱(SD)：肿瘤缩小＜50％，无任何肿瘤增大或新发病损证据。(4)疾病进展(PD)：肿瘤增大≥25％，或有新发肿瘤或AFP升高。(5)复发(recurrence)：活组织搜检证实；明确的影像学证据且血清AFP 4周内一连3次增高。

8  随访

第1年体格搜检、AFP每个月1次，胸片，腹部B超每3个月1次；第2～3年体格搜检、AFP、胸片，腹部B超每6个月1次；第3～5年体格搜检、AFP，胸片，腹部B超每12个月1次；存在肺转移患儿需胸CT搜检，第1年3个月1次，第2年4个月1次，第3～4年6个月1次。

脏器功能损害：应用铂类者进行听力搜检至停药后2年；行心电图搜检和心脏超声搜检至停药后2年。

9  转诊前提

9.1  适用对象

(1)存在腹痛、腹部包块、AFP显着升高临床可疑肝母细胞瘤的初诊患儿；（2）病理或临床诊断为HB。

9.2  转诊尺度

9.2.1  Ⅰ 级转诊    症状及影像学猜忌HB，如具有以下前提之一，则建议由县级病院转至上级病院。（1）病院不具备进行B 超、磁共振、CT等影像搜检前提者；（2）病院不具备进行肿瘤标记物检测前提者；（3）无法临床诊断，病院不具备进行肿物活检前提者；（4）病院不具备病理诊断前提者；（5）病院无儿童肿瘤治疗经验者。

9.2.2  Ⅱ级转诊    相符以下前提之一者建议转诊至具有儿童肿瘤专科的省、市级病院。（1）经就诊病院完成肿瘤标记物、影像搜检、活组织搜检等进一步搜检仍无法明确诊断者（如本地多家病院病理会诊纷歧致或本地病理科无法确定诊断）；（2）本地病院无法完成肿瘤切除复杂手术者；（3）显现肿瘤或治疗相关严重并发症，而本地病院无相关治疗经验者。

9.2.3  如具有以下前提之一，则建议由省、市级病院转诊至具有儿童肿瘤诊疗前提的本地病院。（1）已在省市级病院明确诊断、分期、分组，及制订出治疗方案患者，然则，因无儿童患者化疗前提，不克实施后续治疗，可转诊至具有儿童肿瘤诊疗前提的本地病院持续完成后续治疗、评估、随访；（2）已在省市级病院完成复杂肿瘤切除手术，严重并发症获得掌握，然则，因无儿童患者化疗前提，不克实施后续治疗，可转诊至具有儿童肿瘤诊疗前提的本地病院持续完成后续治疗、评估、随访。

9.3  不纳入转诊尺度

（1）已明确诊断，且相符转诊尺度，但已列入HB相关临床研究者；（2）患儿相符转诊尺度，但已因肿瘤进展、复发、肿瘤和（或）治疗相关并发症等原因显现生命体征不不乱，远程转运存在生命危险者；（3)就诊的病院不具备影像搜检、病理诊断、手术、化疗等手艺前提，但同级另外病院可进行者；(4)经转诊双方病院评估，无法接管转诊患儿进一步诊疗者。

编写审定专家组（按姓氏笔画排序）

组长：倪鑫

成员：马晓莉，王焕民，王珊，孙晓非，吴晔明，张福泉，何乐健，汤静燕，赵强，倪鑫，翟晓文神经、听力）毒性回响分级尺度

点击下方“阅读原文”，下载本文完整PDF

引证本文：儿童肝母细胞瘤诊疗规范（2019年版）编写审定专家组. 儿童肝母细胞瘤诊疗规范（2019年版）[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(11): 2431-2434.

本文编纂：刘晓红

公家号编纂：邢翔宇