▎药明康德内容团队编纂

[本文来自：www.ii77.com]

图片起原：123RF

[原文来自：www.ii77.com]

若是只可以用一句话就揭示生命体最素质的奥秘，那么，或许只有中心轨则能够。复制、转录与翻译，经由周详的环节，最终培养了生命体的变幻莫测。面临很多难以治愈的疾病，好多时候，中心轨则能够作为新药斥地的灵感之源。

好多疾病是由单个或多个基因突变，导致有错误的卵白质被编码。众所周知，小分子药物往往靶向的是卵白质的某个活性区域，当小分子与卵白质活性区域连系后，使得卵白质的构造和功能发生改变，起到调节细胞通路的感化，而达到治疗疾病的目的。跟着科学对于疾病研究的日益深入，科学家们诧异地发现，好多能够作为疾病治疗靶点的卵白质，并没有雷同的活性外观，如同全副武装的装甲坦克，让小分子药物一度“无从下口”。

履历了面临卵白质弗成成药的无奈之后，人们将目光聚焦于靶向上游的DNA与RNA。若是能够直接靶向调控基因表达，能够说是一种“釜底抽薪”式的疾病治疗策略。是以，可以直接调控基因表达的寡核苷酸分子，被认为是继小分子药物和卵白质类药物之后的新一类药物斥地热点偏向。

为了赋能合作伙伴，鞭策更多寡核苷酸的立异疗法早日进入市场，药明康德子公司合全药业从2018年起头组建寡核苷酸研发生产..，为全球客户供应寡核苷酸原料药从临床前到贸易化的一站式工艺斥地及生产办事。

寡核苷酸药物的优势在哪里？

一切还要从寡核苷酸的分子构造说起。寡核苷酸，平日是由20个以内短链核苷酸（脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸）构成。寡核苷酸能够经由沃森-克里克（Watson-Crick）碱基互补配对道理与DNA、mRNA或许pre-mRNA配对而实现非常高的选择性，精准地按捺某些基因，让编码非常的基因连结“静默”，从而阻止很多“错误”的卵白质表达。

以反义寡核苷酸为例，作为时下非常风行的寡核苷酸候选药物选择，合成的反义寡核苷酸经由碱基互补配对与RNA相连系，能够改变它们原有的活性。改变的体式有多种，好比，形成杂交的DNA-RNA链，那么个中的RNA链就会对RNA酶的裂解非常敏感，从而使得RNA被降解；也能够靶向pre-mRNA形成空间位阻，改变RNA剪接过程或许阻止翻译过程，使得卵白质不克够被表达。

作为新型药物分子构造，以寡核苷酸为根蒂的药物不光对从DNA到RNA到多肽/卵白质的整个中心轨则有效，并且对包罗由卵白质介导的酶回响发生的分子，好比翻译后的卵白质润饰、碳水化合物、脂质和代谢物等也同样有效。

▲寡核苷酸的靶向策略示意图，包罗对粗俗酶运动的影响（图片起原：参考资料[1]）

寡核苷酸分子为新药斥地拓荒了加倍广宽的研究思路，我们只能感慨一句，寡核苷酸的“火力”局限分歧凡响，能够作为靶点的选择真的太多了。

每一个新型分子从研发到真正成药，会履历无数的艰难险阻，寡核苷酸也不破例。若何精准启动相关基因调控？若何不被细胞内的酶降解？若何避免细胞代谢毒性？若何降低副回响？太多的挑战会成为进步的阻碍。

若何避免被核酸酶降解？

自然的寡核苷酸分子很轻易被体内的核酸酶降解。近年来，科学家们络续索求若何将寡核苷酸转化为易于成药的分子形式，此刻，寡核苷酸分子终于破茧成蝶，几年间数个新药分子接连获批。

新药斥地中合成的寡核苷酸药物往往是需要进行核苷酸润饰的。核苷酸润饰不只影响细胞摄取的行为，还会影响靶点的选择特异性、连系效率，也能够匡助改善代谢不乱性和降低毒性。核苷酸的润饰是斥地有活性寡核苷酸分子的要害一步。

▲多种核苷酸化学润饰的策略（图片起原：参考资料[1]）

偶联的有趣之处

此外，经由多种偶联策略，也可以进一步对寡核苷酸分子提拔成药属性或治疗功能。常见的偶联包罗与多种小分子偶联、与多肽分子偶联，以及与抗体偶联等。

偶联对寡核苷酸的新药斥地非常有意义。合全药业将寡核苷酸..与在小分子化学及多肽化学方面多年储蓄的经验相连系，在曩昔的两年之内支撑了多种新型偶联药物的斥地。

好多亲脂性的小分子药物，易于被细胞摄取，而寡核苷酸分子量要更大，性质也加倍亲水，这使得它们很难穿越细胞膜，被细胞摄取。然则，当寡核苷酸分子与阳离子多肽偶联时，就可以显著提拔寡核苷酸分子细胞的渗透性。好比PPMO，就是在PMO的根蒂长进行的多肽偶联；此外，经由GalNAc偶联的反义寡核苷酸或siRNA药物的肝摄取也会有所提拔。

我们能够把细胞膜想象成一道进入细胞的门。寡核苷酸分子和门卫关系欠好，就进不去，然则有合适的多肽或许GalNAc带着，就可以进去了。多肽和GalNAc的合成以及与寡核苷酸分子的偶联化学也是需要好多经验的，合全药业在生产这些配体及各类形式的偶联分子方面也有雄厚的经验。

▲寡核苷酸药物分歧的给药体式具有分歧的代谢特点，需要分歧的润饰和偶联策略（图片起原：参考资料[1]）

真正成药还要过制剂这一关

仅仅做核苷酸的润饰和偶联，照样不敷。对于一个寡核苷酸分子而言，可否最终上市，药物制剂也非常要害。合全药业已经竖立了支撑寡核苷酸药物制剂斥地的..，包罗新型脂质体手艺。

寡核苷酸分子在组织内和细胞内的行为，影响着可否正确起效，因而，制剂的主要性可见一斑。制剂的斥地中还要兼顾给药体式和代谢毒性，同样需要雄厚的经验沉淀才能找到合适的策略。

今朝，寡核苷酸分子的给药体式平日为经由血液全身给药，或许经由鞘内打针的体式进入大脑的神经元细胞。因而，针对靶点及感化组织的分歧，寡核苷酸类型的分歧，偶联和制剂策略也需要进行正确的调整。

产量瓶颈若何才能冲破？

因为其奇特的基因表达调控优势，近年来，寡核苷酸药物的研发、生产和贸易化也获得了快速的成长，在研药物分子的项目在络续增加，而且有很大一部门进入到了2-3期临床斥地阶段。 

当成为了医药研发的热点范畴，规模化生产能力就关系到了寡核苷酸药物是否可以普遍应用。

平日，寡核苷酸是采用固相合成方式，从固相载体出发，一步一步的增加核苷酸基团直至完成整个方针序列的装配。固相合成的优势在于简洁快速，易于星散，对于十公斤以内规模生产而言是非常高效的方式。

跟着越来越多的寡核苷酸药物进入临床甚至上市，立异药公司需要更大规模的寡核苷酸原料药生产能力的支撑。今朝，合全药业寡核苷酸原料药公斤级生产车间单批合成最大规模已经达到1摩尔（mol）。

▲本年初，合全药业位于常州的寡核苷酸原料药公斤级生产车间已经正式投入运营

合全药业正在致力于经由手艺立异，使生产过程更绿色环保，同时，也在络续索求新的工艺。此外，合全药业也在索求固相、液相相连系的新一代寡核苷酸合成手艺，以进一步降低寡核苷酸的合成成本，提高合成的效率。

寡核苷酸药物将为疾病治疗带来哪些改变？

今朝在研的寡核苷酸药物种类好多，包罗反义寡核苷酸、三链DNA、CpG寡核苷酸、核酸适配体（aptamer）、Decoy、核酶、siRNA、microRNA，以及PMO（吗啉代反义寡核苷酸）和PPMO（多肽共轭的吗啉代反义寡核苷酸）等。

作为潜在的药物，寡核苷酸被普遍研究应用于癌症 (包罗肺癌、大肠癌、胰腺癌、恶性胶质瘤而且恶性黑色素瘤)、糖尿病、肌萎缩侧向硬化症（ALS）、杜兴氏肌营养不良和脊髓肌萎缩等一些疾病的治疗。这种承载了生命体遗传物质的分子，以有别于传统感化体式的治疗道理，在一些特别疾病范畴显现了非常壮大的应用潜力。

几十年间，跟着科学手艺的成长，我们对于疾病在基因水平的致病“根源”有了加倍正确的熟悉和深刻的懂得。对于好多单基因和多基因疾病而言，精准地靶向基因表达起头成为或者。能够预见的是，寡核苷酸药物有望引领个别化治疗时代的真正光降。

药明康德子公司合全药业首席执行官陈民章博士透露：“我们等候，寡核苷酸药物可以从基本上为浩瀚难以霸占的疾病找到有效的治疗方案。合全药业依托..的规模优势、手艺能力以及相符全球尺度的质量系统，为寡核苷酸新药斥地者供应了壮大的从临床前到贸易化的一站式工艺斥地、剖析及生产办事。我们将致力于匡助恢弘立异合作伙伴，更快更好地将寡核苷酸药物早日推向贸易化，造福全球病患。”

参考资料：

[1] C.I. Edvard Smith and Rula Zain, (2018). Therapeutic Oligonucleotides: State of the Art. Annual Reviews, DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-010818-021050 

[2] R. L. Juliano et al.,(2011). The Chemistry and Biology of Oligonucleotide Conjugates. Accounts of Chemical Research, DOI: 10.1021/ar2002123

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案介绍。如需获得治疗方案指导，请前去正规病院就诊。

版权解说：本文来自药明康德内容团队，迎接小我转发至同伙圈，回绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他..。转载授权请在「药明康德」微信公家号复原“转载”，获取转载须知。