TNBC专场 · 山重水复疑无路，柳暗花明又一村 | 化疗/免疫/靶向齐齐上阵！

2020-06-02 01:41:23

昨天HER2阳性乳腺癌专场的研究，哪一项是您心目中的最“炸”研究？今天我们带来的是三阴性乳腺癌（TNBC）专场，来看看化疗、免疫治疗、靶向治疗在这一范畴有哪些进展呢？ [转载出处：www.ii77.com]

中国之声：卡培他滨节奏维持治疗一年显著改善早期TNBC患者DFS [本文来自：www.ii77.com]

SYSUCC-001研究：可手术的三阴性乳腺癌患者尺度治疗后进行卡培他滨节奏维持化疗（摘要：507）

在所有乳腺癌亚型中，TNBC复发率较高且预后较差。寻找一种有效降低复发和灭亡风险的治疗是该范畴亟待解决的问题。该研究将I-IIIC期TNBC患者完成尺度治疗包罗手术、新/辅助化疗、放疗（如适用）后，随机分派至卡培他滨节奏维持治疗（650 mg / m²，每日两次，持续一年）或视察组。首要终点是无病生存率（DFS），次要终点包罗无远处转移生存率（DDFS），总体生存率（OS）和平安性。

共434例患者被随机分为卡培他滨组（n=221）或视察组（n=213）。中位随访56.5个月。

卡培他滨组较视察组显着提高5年DFS，离别为83％和73％（HR, 0.63; 95% CI, 0.42 to 0.96; p = 0.027）(图一)，各亚组获益一致。卡培他滨组的5年DDFS也显着优于视察组，离别为85％和76％（HR = 0.56；95％CI, 0.37 ~ 0.90；P=0.016）（图二）。两组的5年OS率离别为85％和81％（HR = 0.74；95％CI, 0.47~1.18；P=0.203）。

图一

图二

202例患者（91.4％）按规划完成卡培他滨一年治疗。与卡培他滨相关的最常见、不良回响是手足综合征（45.2％），白细胞削减症（23.5％），胆红素升高（12.7％），腹痛/腹泻（6.8％）和血清转氨酶升高（5％）。

mTNBC免疫治疗又添新证据

KEYNOTE-355研究究竟报道：帕博利珠单抗结合化疗显著耽误CPS≥1分初治晚期TNBC患者PFS（摘要：1000）

KEYNOTE-355是一项随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗结合化疗对比抚慰剂结合化疗用于既往未接管过治疗的局部复发弗成手术或转移性三阴性乳腺癌的疗效。

研究入组了未接管过治疗的局部复发弗成手术或转移性三阴性乳腺癌，DFI≥6个月，2:1随机至接管帕博利珠单抗+化疗（白卵白紫杉醇或紫杉醇或吉西他滨+卡铂）或抚慰剂+化疗。分层身分包罗化疗类型（紫衫类 vs 吉西他滨/卡铂）、PD-L1表达状况（CPS≥1 vs <1）、既往在新辅助/辅助阶段是否接管过同类化疗。首要终点包罗PD-L1阳性（CPS≥10和CPS≥1）及ITT人群的PFS和OS。研究中接管紫杉类化疗的患者约45%，接管GC化疗的约55%，78%的患者既往未接管过同类化疗。在帕博利珠单抗结合化疗组（n= 565）以及化疗组（n= 281）离别中位随访17.5和15.5个月后究竟显露，在PD-L1 CPS≥10的患者中，达到既定的研究终点之一，帕博利珠单抗结合化疗组较纯真化疗组显著耽误PFS（中位PFS 9.7个月 vs 5.6个月；HR=0.65；P=0.0012），这与IMpassion130 PD-L1+（IC≥1）PFS数据相似（HR=0.62）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，无统计学差别（中位PFS 7.6个月 vs 5.6个月；HR=0.74；P=0.0014，未达到预设p值的界值为0.00111）。凭据预设的分层磨练的策略，未对ITT人群的PFS作正式的磨练。

平安性剖析显露，3~5级治疗相关的不良事件（AE）发生率，帕博利珠单抗结合化疗组和化疗组离别为68.1% vs 66.9%。3~5级免疫介导的AEs发生率离别为5.2% vs 0%。

PD-L1阳性（CPS≥10）的mTNBC患者一线帕博利珠单抗结合化疗对比纯真化疗有统计学和临床意义的PFS耽误，平安性与既往一致。仍需守候另一首要终点OS验证疗效。

PD-L1按捺剂Atezolizumab结合白卵白紫杉醇已获批用于PD-L1阳性mTNBC的一线治疗，显著改善了PFS和OS。Atezolizumab在乳腺癌范畴持续进行了全方位的研究索求。

Atezolizumab结合卡培他滨对比单药卡培他滨辅助治疗用于新辅助治疗后有残存肿瘤的TNBC患者的一项随机、II期临床研究（MIRINAE研究）（摘要：TPS 597）

新辅助治疗后未达病理完全缓解（pCR）患者往来去发风险更高，远期预后较差。CREATE-X研究显露对于新辅助治疗后有残存肿瘤的TNBC患者辅助阶段使用卡培他滨能改善5年DFS。近期一项研究显露TNBC早期即或者显现肿瘤微情况的免疫按捺。是以更早期地结合免疫调节药物或者会为微转移的患者带来历久持续的抗肿瘤免疫效应。该研究估计入组284例新辅助治疗后仍有残存肿瘤患者随机分组，接管单药卡培他滨或atezolizumab结合卡培他滨治疗，首要终点为5年IDFS率。

研究设计

奥拉帕利+Atezolizumab治疗HDR缺陷的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺（摘要：TPS 1102）

DNA的修复能力或者会影响对免疫搜检点的识别和敏感性，在HDR缺陷的肿瘤中按捺PARP能够经由STING依靠性抗肿瘤免疫回响触发抗肿瘤免疫，故当PARP按捺剂与PD-1抗体结合时，PARP按捺剂的感化会增加，也会增加抗肿瘤免疫回响。故该研究对具有HDR缺陷的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者离别使用奥拉帕利单药或奥拉帕利结合Atezolizumab进行索求，首要终点为PFS，今朝已入组了47例患者。

Atezolizumab结合卡铂用于转移性TNBC患者的一项II期临床研究（摘要：TPS 1112）

紫杉类药物首要感化于微管，而铂类药物可直接感化于DNA，经由免疫搜检点按捺剂可增加抗肿瘤的免疫效应。同时，免疫搜检点按捺剂介入治疗的幻想时机一向备受争议，该研究的交叉设计将匡助我们懂得DNA伤害性化疗药物导致的细胞与免疫的转变可否增加肿瘤应答的或者性。该研究估计入组106例患者，1：1随机接管卡铂或卡铂结合Atezolizumab治疗，直至弗成耐受的毒性回响或疾病进展。卡铂治疗组的患者进展后可交叉至Atezolizumab组接管治疗。首要终点为中位PFS，次要终点包罗ORR，DOR，OS。今朝已入组89例患者。

PARP按捺剂在晚期TNBC和/或BRCA胚系突变乳腺癌晚期患者中的疗效索求

SWOG S1416研究：在转移性三阴性乳腺癌和/或胚系BRCA突变相关的乳腺癌患者接管顺铂+/-Veliparib的疗效（摘要：1001）

PARP按捺剂在BRCA突变相关MBC人群中的疗效已获得证实。但今朝尚无研究评估PARP按捺剂结合铂类在BRCA野生型TNBC患者中的疗效。该研究入组了转移性TNBC或胚系BRCA1/2突变相关的MBC患者，凭据纳入人群的BRCA检测究竟，将所有患者分为胚系BRCA突变阳性（gBRCA+），BRCA野生型又进一步分为BRCA样（BRCA-like）及非BRCA样（non-BRCA-like），共3种类型。入组患者离别接管顺铂结合Veliparib或抚慰剂治疗。首要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包罗客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和平安性。

在入组的355例患者中，323例能够进行疗效评估。248例患者分为3组：37例为gBRCA+，101例为BRCA样，110例为非BRCA样。其余75例患者因为生物标记物信息缺失，无法进行分类。研究究竟显露在gBRCA+患者中， Veliparib组较抚慰剂组PFS仅稀有值上耽误（HR= 0.64；P= 0.26），但未达到显著性差别；在BRCA样患者中Veliparib组较对照组PFS显著耽误(中位PFS 5.7 vs 4.3 个月HR=0.58; p=0.023, 1年PFS 20% vs 7%)，此外，在BRCA样患者中，还视察到Veliparib对比抚慰剂组数值上更高的OS（中位OS离别为13.7 vs 12.1个月，HR 0.66；P= 0.14）和ORR（45% vs 35%，P=0.38）；非BRCA样患者中未显露PFS获益。平安性：Veliparib组相较对照组3-4级中性粒细胞削减（46% vs 19%）和贫血（23% vs 7%）发生率更高。

在BRCA样晚期TNBC患者中，顺铂结合Veliparib显著改善PFS，且视察到OS获益的趋势。后续能够持续索求铂类结合PARP按捺剂用于BRCA样TNBC。

奥拉帕利不知足于gBRCA1/2突变：DDR通路和系统突变初索求

TBCRC 048：奥拉帕利靶标基因拓展，DDR通路突变或系统基因突变（摘要：1002）

奥拉帕利获批用于BRCA1/2胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌的治疗。是否适用于DDR通路的其他突变以及系统突变患者，仍待索求。本研究入组54例患者，队列1包罗非BRCA1/2的胚系DDR通路基因突变，队列2包罗体细胞DDR通路基因突变，患者均接管奥拉帕利单药治疗（300 mg bid）直至进展或不耐受。究竟显露，队列1中ORR为29.6%（8/27, 90%-CI: 15.6%-47.1%），队列2为38.5%(10/26, 90%-CI: 22.5%-56.4%)。gPALB2和sBRCA突变可展望疾病缓解，携带CHEK2和ATM突变的患者未见应答。本年 6 月将申报确证的ORR和次要终点的最终数据。具体突变基因懈弛解情形如下：

表. 研究中分歧基因突变的患者懈弛解人数

^ 同时存在gCHEK2和sBRCA1突变的患者在sBRCA1组平分析；#ATM组中有2位患者同时存在gCHEK2突变

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