综述|AD的病理及治疗策略

[原文来自：www.ii77.com]

阿尔茨海默病有着复杂的病理改变，然而今朝仍然没有有效的治疗药物。本文综述了AD病理研究的新进展，商议了今朝的治疗策略以及将来的偏向。

[原文来自：www.ii77.com]

最新的研究表明，AD几个首要的病理改变包罗β-amyloid、神经炎症、tau、神经退行性改变，而且在AD疾病历程中有时间上的先后顺序。

1.  β-amyloid由APP卵白衍生而来，排泄至组织液中，随后群集成高阶低聚体和原纤维，发生一系列的病理感化。

2.  Tau首要群集在颞叶内侧， β-amyloid首要在楔前叶和后扣带回， β-amyloid对tau病理向大脑其他部门的流传具有主要感化。

3.  研究表明，tau卵白的流传或者以雷同朊卵白的体式进行。

1.  ApoE可以增加β-amyloid的纤维化，导致其沉积增加。可以经由与胶质细胞上的β-amyloid受体连系从而阻碍β-amyloid从脑组织中的消灭。

2.  ApoE可以加剧tau卵白的沉积。ApoE可以导致小胶质细胞增多，而且使胶质细胞释放的神经炎症细胞因子增多，最终导致tau介导的神经退行性变的恶化。

3.  ApoE可调节小胶质细胞对β-amyloid的回响。在ApoE存在的情形下，吞噬活性疾病相关小胶质细胞(DAM)和小胶质神经退行性表型(MGnD)位于斑块四周。小胶质细胞的慎密群集导致斑块的压实。在没有ApoE的情形下，斑块四周的小胶质细胞变得稀少，β-amyloid斑块变得更大而且更不慎密。

4.  ApoE或者经由对神经元和神经收集运动的直接影响而介入AD的病理生理过程。在细胞培育中，外源供给的ApoE4相对于ApoE3可以按捺神经突的生长。ApoE4也会导致神经收集运动功能的障碍。

5.  ApoE4或者直接损害AD患者的血脑屏障(BBB)功能，这会导致亲环素A旌旗通路的激活增加和血脑屏障最终被损坏，使血清卵白进入脑实质，并最终导致神经细胞灭亡。

1.  从具有β-amyloid病理的小鼠平分离出的小胶质细胞的转录组剖析表明，在染病动物中发现了一种奇特的小胶质细胞亚群(DAM或MGnD)，示意为均衡基因表达削减及吞噬和小胶质细胞激活相关基因表达增加。ApoE和TREM2基因的表达对这个疾病特异性亚群的成长是需要的。

2.  小胶质细胞活化和吞噬感化凭据病理研究分歧而有分歧的感化。TREM2 KO导致小胶质细胞表型改变，示意为较少激活和吞噬。在β-amyloid沉积的小鼠模型中，TREM2 KO导致了斑块四周小胶质细胞群集削减，增加了β-amyloid的莳植和沉积，增加了营养不良的神经元突，增加了斑块相关tau病理改变。

3. 相反，在PS19 tau病理模型小鼠中，TREM2 KO可导致神经退行性改变和小胶质细胞增生削减。

4.  β-amyloid吞噬感化导致小胶质细胞活化增加。β-amyloid引起的溶酶体伤害可导致NLRP3炎症小体的激活，导致IL-1b的排泄。活化的小胶质细胞释放的细胞外凋亡相关的黑点样卵白（ASC）能够进一步使β-amyloid纤维化成原纤维。
   

尽管还有一些仍然在进行中的药物试验，然则今朝大多数的AD药物试验以失败了结，首要原因是没有显著的认知改善感化或许有显著的副感化而无法应用。

 1. AD研究处在一个奇特的时刻。尽管我们在AD病理生理机制研究上有了重猛进展，但我们还没有找到一种已被证实对人类有效的疾病润饰疗法 。

2. 尽管证据表明β-amyloid群集在疾病病剃头生中的主要感化，但迄今为止，以淀粉样卵白为根蒂的治疗方式似乎对改善症状性AD的病程无效。

3. 将来的临床试验应该把重点放在应用这些抗淀粉样卵白治疗策略来治疗临床前期AD，越早越好。

4. 追求非淀粉样卵白的治疗同样主要。Tau和ApoE为靶点的疗法仍处于早期成长阶段，两者都有很大的成长潜力。但这类药物的斥地显着不足。

5. 结合治疗是AD临床试验设计中应更普遍应用的治疗策略

参考文献(Cell，2019）

图文编纂：王小琪博士

本号既往揭橥的主要话题

我们都需要直面灭亡的勇气

生如夏花般光耀，死如秋叶般静美

文献阅读|睡眠障碍既是AD的危险身分，也是AD的陪伴症状

生活体式|经由饮食体式预防AD

让世界布满爱|关爱顾问者使其会更好地舆解与照看患阿尔茨海默病的亲人

顾问重度痴呆患者的实用技能

若何更好地顾问阿尔茨海默病患者的饮食

若何更好地顾问失智白叟？

若何照看老年痴呆患者

AD一级预防之非药物干涉

AD一级预防|饮食与痴呆风险：来自久山町的一项研究。

实锤|双语能力延缓阿尔茨海默病历程

专家论坛|正视主观认知下降的非药物干涉

专家建议|包管睡眠有助于巩固记忆

治疗篇|针灸-有助于改善认知吗？

全国记忆门诊分布表

更新|中国AD临床前期联盟|全国盟成员单元单子记忆门诊出诊表

量表

各类量表你用对了吗？

王荫华传授在神全心理量表..班上的揭幕致辞全文

欲快速查找小我感乐趣的主题文章请点开下面的超链接：

教程|准确点开微信公家号的姿势

号内搜

雇用

雇用| 首都医科大学宣武病院神经内科招收博士后

招贤令|北京病院/国度老年医学中心2020博士后雇用启事

科技部重点专项--宣武病院韩璎传授课题组雇用科研项目助理

（准确谜底：D）

予人玫瑰，手有余香