血液TMB检测可预测肺癌免疫疗法疗效

美国加州大学戴维斯分校与基因泰克公司联合研究团队在Nature Medicine杂志发表研究，基于FoundationMedicine公司（FMI）的液体活检技术，研究者首次证实血浆肿瘤突变负荷（TMB）可准确重复检测，检测结果与免疫检查点抑制剂疗效相关，证实了血浆TMB对免疫治疗疗效预测的有效性，为免疫治疗疗效预测提供了较小侵入性、可重复性更好的检测方式。（Nat Med. 2018年8月6日在线版. doi: 10.1038/s41591-018-0134-3）

肿瘤突变负荷是每百万碱基中检测出的基因点突变和插入缺失突变个数。免疫疗法抗肿瘤治疗效果，主要依赖于免疫细胞对肿瘤新抗原的识别。携带基因突变越多的肿瘤患者，肿瘤细胞产生的新抗原越多，被免疫细胞识别的可能性越高。即肿瘤突变负荷越高，患者从免疫治疗中获益的可能性越大。

BMS公司借助FMI的伴随诊断产品FoundationOne CDx，开展了两项肺癌一线治疗临床研究CheckMate-227研究和CheckMate-568研究。CheckMate-227研究显示，在TMB≥10 mut/Mb的晚期非小细胞肺癌患者中，与含铂两药化疗相比，Nivolumab+低剂量Ipilimumab治疗显著提高1年无进展生存率（42.6%vs. 13.2%），无进展生存也显著延长（7.2个月 vs. 5.4个月），该研究证实无论PD-L水平如何，只要患者TMB高，免疫治疗即可带来显著生存获益。

CheckMate-568研究也证实，接受Nivolumab联合Ipilimumab治疗的NSCLC患者中，TMB≥10mut/Mb患者中位无进展生存期是TMB<10 mut/Mb患者的3倍（7.1个月 vs. 2.6个月）。FoundationOne CDx于去年年底成为美国FDA批准的首个泛瘤种伴随诊断产品，可检测324个基因以及可预测免疫检查点抑制剂疗效的分子标志MSI和TMB。

不过TMB检测主要基于肿瘤组织检测，有很多肿瘤患者没有足够的肿瘤组织可供使用。开发基于血液的无创疗效预测方法十分必要。研究者开发了血液检测TMB的技术方案，两项针对Atezolizumab治疗非小细胞肺癌的临床研究的患者血液样本，对血液检测TMB和肿瘤组织TMB进行了比较，明确了整体上肿瘤组织TMB和血液TMB呈正相关关系。

在其中一项研究血液TMB≥16 mut/Mb的患者中，Atezolizumab治疗患者的中位总生存为13.5个月，多西他赛治疗者为6.8个月，结果提示血液TMB可作为Atezolizumab治疗的非侵入性生物标志物，检测血液TMB可很好地预测患者能否从PD-L1抗体治疗获益。

通过血液检测即可筛选最可能从免疫治疗获益的患者，对医生和患者都是好消息。今年6月和7月份，Nivolumab和Pembrolizumab相继获国家药监局批准在中国上市，就在两种药物获批前一个月，迪安诊断成为FMI在中国的合作伙伴，通过技术许可和合作，中国患者也有望获得FoundationOneCDx检测服务，这些新的药物和技术有望为我国肺癌患者带来更好的治疗效果。

 （编译 隋唐）

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