奥拉帕利开启卵巢癌靶向治疗新时代 ——PARP学院卵巢癌专家高峰论坛在武汉成功召开

导读 [好文分享：www.ii77.com]

卵巢癌作为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，多年来一直未有突破性进展，直到聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的出现为卵巢癌的治疗带来希望，而奥拉帕利作为第一个获FDA批准的PARP抑制剂，更是众多专家及卵巢癌患者的期待。 [原文来自：www.ii77.com]

2018年11月1日，PARP学院卵巢癌专家高峰论坛在武汉召开。本次大会由北京康华中西医发展基金会主办，阿斯利康、默沙东等公司支持，华中科技大学同济医学院附属同济医院、中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员、中国工程院马丁院士和山东大学齐鲁医院孔北华教授担任主持。会议汇聚来自妇科肿瘤领域的专家、学者，共同探讨和分享国内外PARP抑制剂领域学术前沿、科研成果及临床经验。

来自中国医学科学院肿瘤医院的吴令英教授汇报了维持疗法一线治疗BRCA突变的晚期卵巢癌的III期临床研究SOLO1的详细数据。该研究结果在2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO）上公布，结果非常震撼，未来的卵巢癌治疗也许会被这一研究结果所改写。

SOLO1研究是第一项评价奥拉帕利用于携带BRCA1/2突变的晚期卵巢癌含铂化疗后，一线维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心的大型III期临床研究。

该研究共入组了391例BRCA突变的晚期卵巢癌患者，在接受含铂化疗后处于临床完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。以2:1的比例随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗长达2年时间或直至疾病进展。主要终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点包括第二次疾病进展或死亡时间（PFS2）、总生存期（OS）等。

研究结果证实，奥拉帕利能够显著改善研究者评估的PFS，中位随访40.7个月后，奥拉帕利治疗组中位PFS仍未达到，而安慰剂组为13.8个月（HR=0.30; p<0.0001）。所有的患者随访至少3年，60.4 % 保持无进展，奥拉帕利组与对照组相比，无化疗间期相差36.7月。

当OS数据未成熟时，PFS2作为OS的替代指标，35%的安慰剂组患者在出现第一次复发后接受了一种 PARP抑制剂治疗，目前奥拉帕利组PFS2仍未成熟，安慰剂组为41.9个月（HR=0.50; p=0.0002）。随机后48月，奥拉帕利组60%患者未发生第二次进展。PFS2的显著延长，提示奥拉帕利并未削弱患者从后续治疗中的获益。

对于新诊断的携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者，奥拉帕利维持治疗提高了PFS达将近3年。SOLO1 结果会进一步推动指南强调对于卵巢癌患者BRCA检测的必要性。对于新诊断的携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者，奥拉帕利应考虑成为铂类化疗后的标准治疗。

中山大学附属肿瘤医院的刘继红教授为大家介绍SOLO2研究中国数据的相关情况。SOLO2是 Study 19的 III期验证性试验，Study 19是一项II期临床研究，旨在观察奥拉帕利维持治疗铂敏感复发卵巢癌的疗效。该研究发现，与安慰剂相比，奥拉帕利组的PFS显著延长，其中BRCA突变患者PFS改善更加显著。

Study 19使用胶囊剂型，患者每天需要服用16粒，为增加服药的便利性，进一步开发了片剂剂型，SOLO2也是第一项用于验证奥拉帕利新的片剂剂型疗效的大型临床试验。

SOLO2是一项随机、双盲、全球多中心的III期临床研究，纳入 295 例 BRCA 1/2 突变的铂类敏感复发卵巢癌患者，在≥2线铂类为基础的化疗后达到CR或PR，随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗。

主要研究终点为研究者评估的PFS，并采用盲法独立中心复查（BICR）对PFS进行敏感性分析。次要研究终点包括至第一次后续治疗的时间（TFST）、至第二次出现进展的时间（PFS2）、至第二次后续治疗的时间（TSST）、总体生存（OS）等。

研究结果显示，研究者评估的奥拉帕利组中位PFS为19.1个月，而安慰剂组仅为5.5个月（HR=0.30; P<0.0001）。BICR评估的奥拉帕利组的中位PFS为30.2个月，安慰剂组为 5.5个月（HR=0.25; P<0.0001）。

此外，TFST、PFS2 和 TSST 结果进一步支持了PFS 的获益。SOLO2研究在中国13个研究中心随机入组32例患者，中国队列疗效与安全性与全球队列保持一致，支持奥拉帕利用于中国铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。

为了规范PARP抑制剂的使用，让更多患者获益，我国制定了《PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识》。共识作者之一、华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾教授对该共识进行了详细解读。高教授首先介绍了合成致死作用，PARP抑制剂是第一种成功利用合成致死概念获得批准上市的抗癌疗法，合成致死可能会成为一种新的抗癌策略。

目前，在全球上市的PARP抑制剂有3种：奥拉帕利、瑞卡帕尼和尼拉帕尼。其中，奥拉帕利获批时间最长，适应症最多。PARP抑制剂维持治疗在复发性卵巢癌中获益人群包括2个特征：首先是铂敏感复发，即最后一次含铂化疗后，无进展生存期≥6个月的患者；其次是对最近一次含铂化疗有效，即根据RECIST标准，疗效评估为CR或PR。

奥拉帕利的疗效已在Study19和SOLO2两项国际多中心..临床研究得到确认，尼拉帕尼的代表性临床研究是NOVA试验，瑞卡帕尼的III期..临床试验是Ariel3试验。研究结果显示，3种PARP抑制剂疗效相似，但不良反应不同。使用奥拉帕利的患者，≥3级不良反应发生率和药物减量或停药率最低。

奥拉帕利单药治疗复发性卵巢癌的客观有效率(ORR)为34%(Study42研究)，其中铂敏感复发患者的ORR为46%，铂耐药复发患者为30%，铂抵抗患者为14%。

除了单药治疗， PARP抑制剂与其他药物联合治疗也是未来的研究方向，目前主要有联合化疗、联合抗血管生成治疗和联合免疫治疗等。针对 PARP抑制剂还有大批正在进行中的临床试验，有望进一步证实 PARP 抑制剂对卵巢上皮癌的疗效和安全性，为临床医生的用药选择提供有力的循证医学证据。

最后，高庆蕾教授简要汇报了正在我国开展的L-MOCA研究。这是一项开放、单臂、前瞻性、多中心研究，对于铂敏感复发性卵巢癌患者，化疗后达到CR或PR，评估奥拉帕利单药维持治疗的临床疗效和安全性。参会专家对研究进度表示满意，下一步需要继续推进入组和加强研究质量。

吴令英教授提出，对于铂敏感复发患者来说，不论是SOLO1还是SOLO2研究，都提示BRCA基因突变的患者获益，可是FDA批准以及专家共识推荐，都没有限定BRCA状态，那么BRCA野生型患者可能不能从中获益，这是怎么考虑的？

对于这个问题，孔北华教授认为，铂敏感的卵巢癌患者，即使BRCA基因没有突变或是没有检测，也能从PARP抑制剂中获益，只是获益程度不同，BRCA基因突变的患者获益更好。Study 19研究中，长期获益人群（超过5年）的分析也提示，BRCA野生型长期获益患者与BRCA突变患者比例相似。基于Study19和SOLO2两项研究，美国FDA认为奥拉帕利在铂敏感的BRCA基因突变与野生型患者中都有效。

对于奥拉帕利的用药时机，是化疗后持续维持治疗，还是复发后再用，专家认为，临床研究一般是从复发开始，取得好的效果再往一线推。以往卵巢癌化疗后进入观察，是因为没有好的方案，而奥拉帕利将会改变卵巢癌治疗模式。SOLO1证实了BRCA突变的卵巢癌患者使用奥拉帕利，应该前推到一线。

此外，PARP抑制剂的耐药问题可能是未来的一个研究方向，陈刚教授牵头的一项研究正在进行中，使用MEK拮抗剂联合PARP 抑制剂，该方案在动物实验中已取得不错的疗效，希望可以应用到临床。

马丁院士最后表示，PARP抑制剂已成为晚期卵巢癌的研究热点，在卵巢癌方面的研究结果是振奋人心的，这也是近年来卵巢癌治疗中取得的突破性进展。如何让患者更早获益，是我们的研究重点。各位讲者通过分享临床研究及专家共识解读，使与会者对PARP抑制剂的临床应用有了更深入的认识。

我国作为一个人口大国，有全世界最多的医生及患者，期待未来由我国研究者发起的临床研究能走上国际舞台，新的治疗模式（如PARP抑制剂联合免疫治疗或其他药物）将为卵巢癌患者的治疗提供新的选择！