明星基因BRCA1：修复DNA机制？

2018-11-25 12:15:52

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最近，英国伯明翰大学的科学家们，更一步地理解了BRCA1基因的一个新作用。这个基因的变化与患乳腺癌和卵巢癌的高风险有关。这项研究发表在《Nature Structural and Molecular Biology》杂志，解释了该基因如何促进泛素蛋白与其他蛋白质的连接，并在DNA修复中起着至关重要的作用。

这些结果应该进行深入证实，因为携带BRCA1某些遗传变异的患者，被认为患上乳腺癌和卵巢癌的风险更高。基因BRCA1编码一个蛋白，该蛋白可以将泛素蛋白——有助于调节体内的过程，与其他蛋白质连接起来。然而很少有人知道这个活动在DNA修复中的重要性。

这项新研究发现，通过BRCA1的这个泛素连接，其“泛素酶活性”，对于一种“无误差”的、特定类型的DNA修复——被称为同源重组，是必需的。众所周知，没有DNA修复的细胞，可以发展出这类导致癌症发展的突变。缺乏BRCA1泛素连接酶活性的细胞，被认为对某些DNA损伤剂非常敏感。

本文第一作者、伯明翰大学的Jo Morris解释道说：“我们知道，BRCA1的缺失与乳腺癌的高风险有关，所以认真对待、理解这个基因，一直是乳腺癌研究的主要目的。这项研究或许可以解释‘为什么有些癌症诱发突变被发现位于BRCA1基因的前面一部分——这部分可允许其作为泛素连接酶’。”

该研究团队试图确定“BRCA1如何设法执行泛素连接的作用”，并发现它依赖于一个伴侣蛋白（称为BARD1）的一部分。使用BARD1的改变版本，并保持BRCA1蛋白不变，他们能够识别BRCA1的连接功能，并显示它是细胞响应及正确修复DNA所必需的。

Morris博士补充说：“我们发现BRCA1在DNA修复中有几个独立的功能，这对于治疗有深远影响。目前临床医生担心携带低水平BRCA1或缺乏BRCA1的乳腺癌患者，可能对Olaparib等治疗药物产生耐药性。我们的数据表明，不携带BRCA1的癌细胞有不止一个‘薄弱环节’，所以可能有更多的方法来靶定癌症，并因此阻止肿瘤对治疗产生耐药性。”

癌基因BRCA1因能够生成修复损伤DNA的蛋白质，抑制乳腺癌和卵巢癌为世人所知。早在2014年3月，一项新研究发现它还有可能调控了大脑尺寸。携带BRCA1突变基因的小鼠神经元的数量减少10倍，且具有其他的脑异常。研究作者指出，在人类携带者中BRCA1突变不太可能对脑尺寸和功能造成这样显著的影响，研究结果可能阐明了这一基因在脑进化中的作用。