当时,人类已知的逆转录病毒只有HTLV-1和HTLV-2,它们均能被HTLV抗体所识别。当蒙塔尼耶教授团队使用HTLV抗体来进行测试时,却没有得到任何免疫沉淀的结果。换句话说,研究人员发现的病毒,并非已知的HTLV-1和HTLV-2,而是一种全新的逆转录病毒!
俗话说眼见为实。很快,研究人员们的结果又得到了电子显微镜图像的验证。在电子显微镜下,这类全新的病毒和HTLV截然不同。我们距离真相,又近了一步。
▲电子显微镜下,HTLV与HIV看起来截然不同(图片来源:Content Providers: CDC [Public domain], via Wikimedia Commons)
随后,越来越多的证据浮出水面。科学家们发现在受感染的细胞中,逆转录病毒会“破墙而出”。与癌症中的逆转录病毒不同,这种病毒不会引起免疫细胞的异常增殖,而是会导致T淋巴细胞的死亡。这解释了为何艾滋病患者的免疫系统会受到极大影响。
在美国,加洛教授也做出了类似的发现。综合这些发现,科学家们终于得以确认,这种全新的病毒,正是艾滋病的元凶。而这种病毒也被命名为HIV,即人类免疫缺陷病毒。随后,哈佛大学公共卫生学院的迈隆·埃塞克斯(Myron Essex)教授找到了HIV里的关键蛋白GP-120,它有望用于后续疫苗的开发。
▲蒙塔尼耶教授与弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西由于发现HIV病毒,共享了一半2008年诺贝尔生理学或医学奖(图片来源:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. Mon. 26 Nov 2018. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/summary)
在公众绝望的时刻,是科学家们吹散了疾病的迷雾,找到了背后的根源。这对于艾滋病的预防、筛查、以及诊断治疗,都是不可磨灭的贡献。为了表彰他们的发现,埃塞克斯教授、加洛教授、以及蒙塔尼耶教授三位科学家获得了1986年的拉斯克临床医学研究奖。2008年,蒙塔尼耶教授与弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西也由于发现HIV病毒,荣获诺贝尔生理学或医学奖。
第一款抗艾滋病药物:老药的意外收获
从艾滋病首次被发现,到美国FDA批准的第一款治疗药物,并没有让人们等上太久的时间。1987年3月19日,首个抗艾滋病药物齐多夫定(zidovudine,也称AZT)获批上市,距离CDC的报告只有6年的时间。有趣的是,人类抗击HIV的第一个武器,却是一种“回炉重造”的老药。
▲齐多夫定的分子结构式(图片来源:Fvasconcellos [Public domain], from Wikimedia Commons)
时间还要回到1964年。当年,作为抗癌药物发展计划的一部分,一种叫做齐多夫定的药物来到了世界上。从机理上看,这种药物有望插入癌细胞的DNA,破坏其复制和增殖的能力。但动物试验的结果却不乐观——研究人员们发现,它没有显示出任何抗癌效果,相关的开发计划也就此搁置。
时间来到20年后。当时,诸多医药公司已经知道了艾滋病的病因,开始大规模筛选针对HIV感染的药物。其中,一家名为Burroughs Wellcome的医药公司走在了前头。这家以抗病毒药物而闻名的公司发现了一种叫做Compound S的化合物。在生长有HIV感染细胞的培养皿中,这种化合物能阻止病毒的活动。而这款神秘的化合物,正是齐多夫定。从机理上看,这是一种核苷逆转录酶抑制剂。
药物监管机构马上意识到了这一发现的重要性。但要向数百万感染者提供治疗,我们不但需要确保这一化合物是安全的,还需要确认它确实可以阻止HIV病毒。于是在1986年,人体试验正式启动。
▲这也是首款治疗艾滋病的有效药物(图片来源:NIH)
在安全性的测试中,尽管患者出现了恶心、呕吐、以及头痛等副作用,但总体而言,人们认为这款药物相对较为安全。这也将临床试验推进到了检验有效性的阶段。
令人激动的时刻很快就到来了。在有近300名艾滋病患者参与的临床试验中,研究人员随机设置了两个组别,一组患者接受齐多夫定的治疗,另一组则接受安慰剂。短短16周后,药物就已经开始发挥作用——对照组中,已经有19名患者因为严重的病情而死亡,这一数字在治疗组中是1!
出于人道考虑,研究人员们当即宣布停止对照试验,好让对照组的患者也能用上这款创新药物。显然,我们不能因为分组的随机性,就剥夺他们获得拯救生命的治疗机会。
这些突破性的结果,让美国FDA对这款药物进行了快速审评。按当时的速度,一款新药从完成试验到获批上市,往往要经历8到10年的时间。
而这款新药的获批,只用了20个月。
这是美国FDA对于突破性药物的认可。直至今日,不少治疗艾滋病的药物中,依然包含了齐多夫定。
划时代的治疗策略:鸡尾酒疗法
在人们为艾滋病而惶恐焦虑的年代,齐多夫定的出现犹如黑暗隧道尽头的一线光亮。然而几年后,人们很快发现,仅靠单一的药物并不能解决HIV感染的问题。症状一度得到控制的患者,血液里的病毒水平很快就重新上升。而且病毒还会发生突变,以抵抗药物作用。
前面我们提到,齐多夫定是一类核苷逆转录酶抑制剂。虽然在接下来的几年里,陆续又有不少新的核苷逆转录酶抑制剂获批上市,但在艾滋病疗法诞生的前十年里,疾病的治疗效果并不理想,困难重重。艾滋病的确诊,依旧等同于死刑判决。
▲何大一教授团队在人类抗击艾滋病的历史上,留下了一座丰碑(图片来源:Photographer from Rockefeller University. Copyright retained by subject David Ho. [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html), CC-BY-SA-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) or CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons)
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