上海交大许杰研究员课题组揭示PD-L1溶酶体降解的新途径

在国家自然科学基金项目（项目编号：81572326、81322036、81320108024）等资助下，上海交通大学许杰研究员课题组在PD-L1溶酶体降解途径及其调控机制研究方面取得重要进展。研究成果以“HIP1R targets PD-L1 to lysosomal degradation to alter T cell–mediated cytotoxicity”（ HIP1R靶向PD-L1溶酶体降解从而调控T细胞介导的肿瘤杀伤作用）为题，于2018年11月5日在Nature Chemical Biology（《自然•化学生物学》）上在线发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-018-0161-x。许杰为文章的通讯作者，上海交通大学博士研究生王焕彬为第一作者。

图. HIP1R以及PD-LYSO分子靶向PD-L1溶酶体降解机制

免疫检查点（immune checkpoints）是分布于体内免疫系统中的抑制性信号通路，能够调控免疫反应的强弱和持续时间，避免组织损伤并维持机体自身的耐受。肿瘤能够利用免疫检查点通路的抑制作用，逃避免疫细胞的识别，特别是抑制T细胞的免疫应答，实现免疫逃逸。因此，抑制免疫检查点，可以激发免疫系统原有的抗肿瘤能力。目前，肿瘤免疫检查点抑制技术的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD-L1三个分子，以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫检查点抑制疗法近年来取得了显著的进展，然而该疗法仍存在总体有效率不高、长期使用后产生耐药等问题。肿瘤细胞及肿瘤微环境中其它细胞表面的PD-L1表达量对免疫检查点抑制疗法的疗效有重要影响，对其调控机制的深入研究将有助于改善治疗效果。

许杰课题组研究发现了PD-L1溶酶体降解途径及其调控因子HIP1R，HIP1R能够直接与PD-L1相互作用，并通过溶酶体靶向信号途径将PD-L1递送到溶酶体降解。肿瘤细胞中HIP1R的耗竭将导致PD-L1的累积并最终抑制T细胞介导的细胞毒性而促进肿瘤免疫逃逸。进一步发现HIP1R与PD-L1的相互作用依赖于PD-L1的结构基序以及定向至溶酶体的信号肽。利用这种原理，课题组设计了PD-LYSO多肽，该人工合成的多肽含有HIP1R与PD-L1结合的区域以及将PD-L1介导至溶酶体的序列，能够将肿瘤细胞表达的PD-L1靶向至溶酶体进行降解。

该课题组对PD-LYSO多肽申请了发明专利，正在进行临床前研究。不同于目前被广泛采用的PD-L1抗体药物，这种肿瘤免疫检查点抑制技术通过人工合成的多肽将PD-L1靶向至溶酶体降解，从而降低肿瘤细胞PD-L1表达水平，抑制肿瘤免疫逃逸。该研究在发现PD-L1调控机制的基础上，开发了新的靶向方法和分子，为肿瘤的免疫治疗提供了新的靶点和策略。

Cell：细胞治疗领域观察者

长按识别..，轻松关注