神经科医师需掌握的老年人多重用药安全

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老年人常同时患有多种慢性疾病，包括躯体及精神疾病，多重用药情况不可能避免且非常普遍；加之老年患者肝、肾功能减退以及体脂变化显著改变药物的分布、代谢和排泄，药物相互作用的机会进一步增加，部分会导致严重后果，甚至残疾和死亡。 [原创文章：www.ii77.com]

为满足临床实践中的需求，进一步提高老年人多重用药安全的水平，我国临床医学和药学专家经过多次研讨，制定《老年人多重用药安全管理专家共识》以供临床参考，确保用药安全。共识全文发表于2018年9月《中国糖尿病杂志》。以下为有关神经科用药的部分要点。

风险管理原则

1. 医生方面

（1）联合用药应注意剂量个体化。老年人用药反应的个体差异比年轻人更为突出，用药要遵循从小剂量开始，逐渐达到适宜的个体最佳剂量。

（2）联合用药应“少而精”。能单药治疗不联合用药；在保证疗效的情况下，尽量减少用药数量并优先选择相互作用少的药物。

（3）根据各种药物时间生物学和时辰药理学的原理，选择药物各自最佳服药剂量和时间，延长联合用药时间间隔，在保证疗效同时，降低药物-药物相互作用（ADI）风险。

（4）告知患者所处方药物的不良反应及发生不良ADI的可能性。

2. 药师方面

（1）推广由药师和临床医生共同参与临床治疗团队模式，鼓励药师参与临床查房、会诊和药物治疗工作。药师在充分知晓患者病情前提下，参与药物治疗方案的制定，监测疗效与安全性及患者教育。

（2）强化药师为用药安全共同负责的理念，认真审核处方或医嘱，识别潜在的用药风险或错误，减少老年患者的药源性损害。

（3）向患者讲解如何发现药物的严重不良反应。

3. 患者及家属方面

（1）鼓励老年患者按时到门诊随访，知晓自己健康状况，一旦出现药物治疗相关不良事件，及时就诊。有条件者设立个人的用药物记录本，以记录用药情况及不良反应/事件。

（2）家属要协助患者提高用药依从性。老年人由于记忆力减退，容易漏服、多服、误服药物，以致难以获得疗效或加重病情。家属必须定时检查老年患者用药情况，做到按时、按规定剂量服药。

（3）教育老年人及其家属避免随意自我治疗。不宜凭自己经验随便联合用药，包括处方药、非处方药、中草药、食品添加剂和各类保健品。不轻信民间“偏方”、“秘方”，以免造成ADI。

药物种类

1. 抗血小板及抗凝药物

（1）华法林

华法林是S-华法林和R-华法林的光学异构体混合物。其中S-华法林的活性占75%，在体内主要经过CYP2C9代谢，R-华法林主要经过CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19代谢。能够显著抑制CYP2C9活性的药物均可能影响华法林的抗凝活性，导致出血或血栓风险。

另外，少数中成药或食物/果汁与华法林存在药效学相互作用，增强或减弱其抗凝作用。华法林不宜与抗骨质疏松药物、维生素K2（四烯甲萘醌）合用。

一般来说，华法林和其他药物合用没有绝对禁忌，通过检测INR，及时调整剂量可以实现安全合用的目的。

（2）阿司匹林

阿司匹林是常用的抗血小板药物，体内不经CYP450酶代谢，但是与甲氨蝶呤竞争肾脏有机阴离子转运体，可能减慢甲氨蝶呤的排泄，增加其毒性。

布洛芬等NSAID与阿司匹林竞争作用靶点——环氧合酶，长期合用大剂量布洛芬等NSAID会严重削弱阿司匹林的心血管保护作用，存在药效学相互作用。

（3）氯吡格雷

氯吡格雷是前体药物，本身没有活性，在体内经过CYP3A4和CYP2C19代谢活化后，成为能抑制血小板聚集的活性物质。

奥美拉唑、艾司奥美拉唑能和氯吡格雷竞争CYP2C19和CYP3A4的代谢，导致氯吡格雷活性过程受阻，影响其抗血小板活性。如果必须合用质子泵抑制剂，可选择兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。

另外，氯吡格雷的葡糖酸苷代谢物经CYP2C8代谢后显著抑制CYP2C8，因此能减慢瑞格列奈的代谢，增强其降糖作用，临床应该谨慎合用。

（4）替格瑞洛

替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，CYP3A4强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等）能减慢其代谢，增强抗血小板活性；利福平能诱导CYP3A4和P-gp降低其AUC，加快其代谢，显著减弱其抗血小板活性。

（5）利伐沙班

利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和非CYP依赖的机制进行代谢，与CYP3A4和P-gp强抑制剂〔如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药物或人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂〕合用，可能增加出血风险，不建议合用。

（6）达比加群酯

达比加群酯是P-gp的底物，与P-gp抑制剂（如环孢素、伊曲康唑、决奈达隆）合用显著提高达比加群酯的AUC，禁止合用；不推荐达比加群酯与他克莫司合用，其他P-gp强抑制剂如胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米等要谨慎合用。

药效学方面，与其他口服或注射用抗凝药、抗血小板药（如普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、华法林、利伐沙班、替格瑞洛）等合用可增加出血风险；长期合用NSAID会使其出血风险增加。

表1 抗血小板及抗凝药相关药物相互作用的潜在危害及处置

2. 帕金森病治疗药物

单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂司来吉兰与其他胺类药物或者5-HT能药物合用，可导致5-HT综合征等严重后果。

表2 治疗帕金森病药相关药物相互作用的潜在危害及处置

3. 镇静催眠药

（1）苯二氮䓬类  咪达唑仑、三唑仑、阿普唑仑需要CYP3A4代谢，与CYP3A4强抑制剂（如泊沙康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素等）合用显著减慢其代谢，加强镇静催眠作用。与阿莫非尼等合用会导致过度的神经抑制作用，如昏睡、嗜睡、反应能力降低。劳拉西泮、奥沙西泮、夸西泮无需CYP3A4代谢，直接与葡糖醛酸结合后经肾脏排出，较少发生代谢性药物相互作用。

（2）非苯二氮䓬类  非苯二氮类镇静催眠药主要有唑吡坦、佐匹克隆等。唑吡坦经CYP3A4和CYP1A2代谢，因此CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑）能显著升高唑吡坦的浓度，增强镇静催眠作用。CYP3A4强诱导剂（如利福平和圣约翰草提取物）则显著降低血药浓度，减弱催眠作用。

表3 镇静催眠药相关药物相互作用的潜在危害及处置

4. 常用OTC药物、天然药物、保健品、饮料

天然药物（包括中药）中的某些成分具有确定的CYP450酶诱导作用，也可能具有诱导药物转运蛋白作用，从而影响其他药物的代谢过程。如含有贯叶金丝桃的中药或天然药物（圣约翰草提取物，商品名路优泰）属于典型的CYP3A4和P-gp诱导剂，与很多药物存在临床意义的相互作用。

葡萄柚汁（俗称西柚汁）是目前广泛饮用的一种杂交水果果汁，其中含有的呋喃香豆素成分，能够显著抑制肠道CYP3A4和P-gp，减少药物在肠道的代谢，减少已经吸收药物的外排，提高口服药物的AUC，可能导致临床意义的药物相互作用。葡萄柚汁应该避免或谨慎与丁螺环酮合用，以免影响疗效。

表4 常用OTC药物、天然药物、保健品、饮料相关药物相互作用的潜在危害及处置（部分）

表5 常见酶抑制剂/诱导剂及P-gp抑制剂的药物名称

文献索引：中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会, 中国毒理学会临床毒理专业... 老年人多重用药安全管理专家共识[J]. 中国糖尿病杂志, 2018, 26(9):705-717.

转自：医脉通