荟萃分析走下神坛？从肿瘤学谈研究浪费

作者：唐橙

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当然，荟萃分析是一种综合研究数据的工具，而工具本身也不能归类为“好”或“坏”。做得不好或多余的荟萃分析可能会产生误导性的结论，而正确完成的荟萃分析一直被认为是循证医学的巅峰之作。

我们通过一些肿瘤学的医学随机对照试验（RCT）来回顾一下荟萃分析的使用，恰当或不恰当，看官自有评断。

除了从不同的研究中找出确定的结果，我们需要进行荟萃分析的最重要原因是，当同一个临床问题有多个可用的RCT，但结果相互矛盾时，可以相互印证，合成一个确定的答案。

例如，上表中三个关于贝伐单抗作为结肠直肠癌辅助治疗的RCT都没有显示其能带来益处，那我们是否需要荟萃分析来评估贝伐单抗的疗效？答案是否定的，当结果已明确地指出将贝伐单抗添加到结肠直肠癌的辅助化疗中是徒劳的时，再将这些RCT的结果汇集在一起是没有意义的。然而，这样的荟萃分析已经完成并发表。

另一种情况是，如果有些荟萃分析是没有临床意义的，那么这种单纯汇集不同RCT的数据是不适合的。例如，将ramucirumab在结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和肝癌的RCT汇集起来，评估不同癌症、不同患者群和不同对照组的存活率，这是没有意义的。但同样，这种荟萃分析已经发表。该荟萃分析的摘要得出结论，ramucirumab可以改善晚期实体瘤患者的总生存期和无进展生存期。这是否意味着肿瘤学家应该使用ramucirumab治疗乳腺癌？

当然，不是说把不同瘤种放在一个荟萃分析必然没有意义，不区分来源的肿瘤治疗已经暂露头角，前段时间FDA刚刚批准的larotrectinib就是针对17种肿瘤的光谱抗癌药，但显然两两种试验的目的不一样。

同样，当研究部安全性时，把不同肿瘤类型的RCT汇集在一起是有意义的。例如，贝伐珠单抗在不同肿瘤类型中发生致命不良事件的风险是什么？或者与其他肿瘤类型相比，乳腺癌患者的死亡风险是否增加？

让我们看一下最近关于肾癌辅助治疗的一个案例：高危肾细胞癌切除术后辅助舒尼替尼能否提高无病生存率？这个问题的答案是有争议的，因为两个不同的RCT给出了相反的结果。 ASSURE试验表明，与安慰剂相比，辅助舒尼替尼的无病生存率没有提高，而S-TRAC试验显示生存率提高了。

尽管荟萃分析通常涉及汇集大量试验，但仅仅汇总这两项随机对照试验以评估辅助舒尼替尼是否真正改善了无病生存是否有意义？这是一个重要的临床问题。两项随机对照试验给出了相互矛盾的结果，我们永远不知道何时会有另一个在同一环境中评估相同药物的试验会进行。因此，荟萃分析可以帮助回答在这种情况下是否批准和推荐这种药物。

ASSURE是一项三组试验，不仅评估了舒尼替尼，还评估了索拉非尼对安慰剂的作用。与安慰剂相比，舒尼替尼和索拉非尼均未改善无病生存率。 S-TRAC试验仅对舒尼替尼与安慰剂进行比较。因此，回答舒尼替尼与安慰剂相比是否能改善无病生存的明智方法，是汇集来自两项试验的舒尼替尼组的数据。汇集索拉非尼组的数据没有意义，因为这种药物仅在ASSURE试验中进行了评估，结果为阴性。

上表中的2个荟萃分析（加*的研究）正是做了这种有意义的分析，表明辅助舒尼替尼并没有改善无病生存。

帕唑帕尼是另一种抗癌药，在PROTECT试验中评估了其与安慰剂相比在肾细胞癌辅助治疗的作用。试验结果为阴性——与安慰剂相比，帕唑帕尼没有改善无病生存率。然而，正在进行几项荟萃分析，结合三种不同药物（舒尼替尼，索拉非尼和帕唑帕尼）在肾细胞癌患者的这三项RCT进行评估（表）。当现有证据表明索拉非尼和帕唑帕尼辅助治疗均不能改善肾细胞癌的无病生存时，我们还有必要将它们与舒尼替尼联合使用吗？

由于汇总结果未显示无病生存率的任何益处，这些荟萃分析的作者得出结论，酪氨酸激酶抑制剂作为辅助治疗在肾癌中无效。假如，这些荟萃分析显示出无疾病存活的显著益处，他们是否应该得出结论，在这种情况下应使用酪氨酸激酶抑制剂辅助治疗？如果一项针对舒尼替尼的大型试验使这种三药荟萃分析呈阳性，我们是否会开始推荐索拉非尼和帕唑帕尼，即使个别随机对照试验为阴性？这将是一个不明智的推论。

令人感到惊讶的不是将这三项RCT组合起来的荟萃分析完成了，而是它们被汇集成不同的文章并发表多次。从谷歌上快速搜索，可以看到11个不同的组合，其中3个还是发表于ICO的（见上表）。

荟萃分析的一个重要目的是综合来自现有RCT的证据并汇总数据。当荟萃分析的数量超过同一主题的RCT数量三倍时，我们可能得问问初心是否还在。

Lancet在2014年曾推出过REWARDS活动，旨在提高医疗研究的价值并减少浪费。第一个原则就是设定正确的研究重点，以最大化研究潜力。避免多余的研究正是这一原则的体现。

重要的是，我们要认识到研究浪费不仅仅是由于方法学错误，方法正确而与临床无关的研究同样是浪费。荟萃分析是医学研究中一个重要且强大的工具，但与所有工具一样，它们可以被正确使用或误用。

我们应该尽我们的责任，不要让没有什么临床意义和多余的荟萃分析充斥肿瘤学文献，这是一种对荟萃分析美感和实用性的尊重。

参考文献：

Gyawali, B. (2018). Meta-analyses and RCTs in oncology—what is the right balance? The Lancet Oncology, 19(12), 1565–1566. doi:10.1016/s1470-2045(18)30655-7.