肺癌：我与靶向药不得不说的“世仇”

转载自：上海细胞治疗工程技术研究中心 

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作者： 细胞中心白泽

我是肺癌，曾经我也是肺。

我能使中国每年新增六十万例肺癌新病例，使五十万人死在我的手下。

回首我这一路走来，并非一帆风顺。随着我队伍的不断壮大，人类科学家们研究出了不少治疗手段来专门打压制裁我。在我与人类的战争经历了冷兵器时代——手术治疗、热兵器时代——放疗、生化武器时代——化疗后，迎来了生物导弹时代——靶向治疗。

在目睹了我在放化疗后野火烧不尽，春风吹又生的复发趋势以及杀敌一千，自损八百的副作用后，科学家们发誓一定要找到一种疗效可靠且毒副作用小的治疗将我绳之以法。

在潜心研究了我的癌症发展之路后，他们竟然发现了我转变成肺癌的秘密——基因突变。

由于我体内控制细胞生长的基因发生了突变，让我能够不受控制的自由生长，最变身成人尽皆知的“肺癌”，且不断地膨胀，转移，最终霸占整个人体。

因此，他们决定从根源上扼杀我，通过手术、穿刺或者通过胸水和血液抓取我的一小部分组织，发现了我们肺癌家族中突变的基因。再针对我们身上不同的突变基因应用相对应的药物，也就是我说的生物导弹，靶向药。

这些生物导弹一旦进入人体内，就像装了GPS一样径直冲到我面前，让我没有办法继续愉快的无限繁殖下去，最终走上消亡的道路。

目前为止我身上已经被发现了EGFR、ALK、ROS1、c-MET等多种突变，我的威力也慢慢变得越来越小。

EGFR是我体内非常重要的一个基因，它控制的蛋白“表皮生长因子受体”决定着我体内各个细胞的生长。当我还是个健康的肺时，EGFR作为我的“生长开关”，严格遵守着自己的工作职责，时刻监视着我的生长，哪怕我多长出一个细胞都不行。

但我通过电离辐射等致癌物质诱惑了它，使它转身成为了突变的EGFR，对我的生长监控也睁一只眼闭一只眼，放任我尽情的自由生长。

据我统计，在中国，约有30%的肺癌都由于成功贿赂了EGFR突变从而成肺转变成了肺癌。

而且我发现，女性中的EGFR比男性的更容易贿赂，中青年中的EGFR比老年人更容易贿赂。更重要的是，不吸烟的人中的EGFR比吸烟的人更好贿赂，这样即使不靠香烟，我也能壮大自己的队伍。

发现了这个秘密的科学家们，接二连三的研发出了Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Osimertinib（奥希替尼）等靶向药物，一下子削弱了我仅三分之一的战力！

更可恶的是，即使我逃到了大脑中，想要暂避风头，靶向药Erlotinib（厄洛替尼）和Osimertinib（奥希替尼）也能透过血脑屏障，消除掉转移到脑内的小分队。

临床数据显示，厄洛替尼对于肺癌脑转移的患者，脑内无进展生存期可达10.13个月，中位生存期为18.9个月。而奥希替尼也能带来8.5个月的无进展生存期，相比化疗的4.2个月，翻了一倍多不止。

如果说，EGFR是我肺癌中的第一大突变，那ALK融合基因突变便稳坐第二把交椅。在我，甚至是人体还是一个受精卵时，ALK基因就开始忙活起来了。

当受精卵生长了3-8周成为胚胎时，ALK基因就在脑和外周神经系统中忙着帮助神经细胞的不断增殖和成长发育，直到神经细胞长大成人，逐渐成熟。

这时ALK基因也就功成身退，完成了自己的使命，进入到休眠状态。

但，人生这么长，怎么能这么早就退场了呢？

我悄悄的唤醒了体内的ALK基因，让它为我成为肺癌的路上助上一臂之力。

突变的ALK融合基因就仿佛为我加上了一个马力十足的推进器，时刻为我传递着生长信号，持续推动着我体内癌细胞的快速生长。

据我了解，有了ALK基因的帮助，我又新增了3%-8%的肺癌患者，而在不吸烟的人群中更是新增了10~15%的新肺癌患者。

当然这些秘密也都没有逃过研究人员的法眼，他们对此研发出了Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾乐替尼）、Brigatinib（布加替尼）等靶向药。

临床数据显示，针对ALK基因突变的患者，使用靶向药克唑替尼可是中位无进展生存期达到9.7个月。

和靶向EGFR基因一样，即使是我逃到了脑内，艾乐替尼和克唑替尼也会冲入大脑与我决一死战。

随着左膀右臂：EGFR突变基因和ALK突变基因的落网，我一下子元气大伤。要知道，在中国，EGFR突变和ALK突变就占了所有肺腺癌患者中的一半以上。

但是屋漏偏逢连夜雨，在这种举步艰难的情况下，我手下的ROS1融合突变基因、c-MET扩增基因、BRAF突变基因和VEGF/VEGFR-2突变基因也都相继入狱，真真是把我逼到了绝境上。

狗急了还会跳墙，把我肺癌逼急了，我就——耐药！

跟人类作战这么久，我也算是摸清了他们的规律。当他们使用靶向EGFR用药时，我就进行ALK基因突变，当他们靶向ALK时，我就产生ROS1突变。换着花样的突变，让科学家们摸不着头脑，这下，奈何不了我吧。

但是没想的是，当我对第一代靶向药耐药时，研究人员随即推出了第二代靶向药，而当我再次耐药时，他们又推出了第三代靶向药，打的我措手不及。

临床研究显示，对第一代靶向ALK耐药的患者，使用二代靶向ALK药物，色瑞替尼能够让50~60%的患者肿瘤再次出现缩小。