梅斯医述评 | Lancet杂志2018年重磅级突破性研究成果

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导语：小M准备了Lancet杂志2018年度重磅级研究成果，以飨读者。

时光总是匆匆易逝，转眼间2018年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2019年。

在即将过去的2018年里，世界顶级医学期刊Lancet杂志的影响因子再创新高（2017年IF：53.254）。

那么在这一年里，Lancet杂志上又发表了哪些重磅级的研究成果呢？

时至岁末，小编带你一起去学习一下！

Javid J Moslehi，Joe-Elie Salem，Jeffrey A Sosman， et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis，The Lancet，March 10，2018，

doi：10.1016/S0140-6736(18)30533-6

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免疫检查点抑制剂极大地改善了多种癌症类型的临床结果，并越来越多地用于早期疾病和其他疗法，然而这可能导致患者严重免疫相关不良事件的发生。

如今暴发性免疫检查点抑制剂相关性心肌炎已经有相关机构报道，但这个新临床病例的临床特征，出现时机和预后尚不明确。

2018年3月，发表在Lanct杂志上的一篇研究报告中，研究人员使用VigiBase（世卫组织个人病例安全报告数据库）找出了101例使用免疫检查点抑制剂后出现严重心肌炎的病例。

参与研究的患者年龄范围广泛，主要患黑色素瘤和肺癌，101名患者中有57%接受了抗PD-1单药治疗，而27%接受了抗PD-1或PD-L1加抗CTLA-4的联合治疗，在这101例病例中，患者最常见的症状为肌炎和重症肌无力，在所有严重心肌炎的病例中，有46名患者最终发生了死亡。

尽管断言使用抗PD1和抗PD-L1药物的发生率是否不同仍然为时过早，但研究者在免疫检查点抑制剂方案中观察到了患者心肌炎的发生。

Roope Mannikko， Leonie Wong， David J Tester et al. Dysfunction of NaV1.4， a skeletal muscle voltage-gated sodium channel， in sudden infant death syndrome： a case-control study. The Lancet，28 March 2018，doi：10.1016/S0140-6736(18)30021-7

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2018年3月，发表在Lanct杂志上的一篇研究报告中，来自美国加州大学洛杉矶分校等机构的科学家通过研究发现，婴儿猝死综合征(SIDS)与编码钠离子通道NaV1.4的基因（即SCN4A）发生的罕见突变相关联。

在美国，SIDS每年导致高达2400名婴儿死亡，而且尽管一些行为（吸入香烟烟雾等）与更高的SIDS风险相关联，但是大多数病例并没有明显合理的解释。

在这项研究中，研究人员分析了278名死于SIDS的婴儿和729名健康个体的DNA（这些人均为欧洲白种人血统）。

研究结果表明，4名SIDS婴儿在编码NaV1.4的基因SCN4A中发生罕见的突变，而没有1名健康人携带这种突变。

研究者指出，在这项研究中他们所获得的证据是强有力的，至少证明了SCN4A的基因突变是SIDS病例的一个风险因素。

Prof Chen Wang， MD， Prof Jianying Xu， MD*， Prof Lan Yang， MD*，et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study)：a national cross-sectional study. The Lancet (2018)

doi：10.1016/S0140-6736(18)30841-9

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2018年4月，发表在Lancet杂志上的一篇研究报告中，来自中国的研究人员通过研究表示发现，如今慢性阻塞性肺病（COPD）在中国非常普遍，大约占我国成年人群比例的8.6%，也就是说，我国几乎有1亿人遭受着慢性肺病的困扰。

COPD是一种炎性肺部疾病，其会造成阻塞的气流进入肺部，是引发中国人群死亡的第三大主要原因，长期暴露于空气的刺激物中容易诱发该病。

文章中，研究人员对超过50990名参与者进行肺部功能筛查，研究结果表明，COPD在中国的成年人群中流行率非常高。

该病最大的可预防风险因素包括吸烟和空气污染，相比女性（5.4%）而言，男性人群中COPD的流行率更高（11.9%）。

COPD的流行率会随着年龄增加而增加，20-39岁年龄组人群的流行率为2.1%，而40岁及以上人群中该病的流行率就能达到13.7%。

相比市区（7.4%）人群而言，居住在农村郊区的人群该病的流行率更高（9.6%），同时在非吸烟人群中研究者还发现了相同的趋势。

研究人员推测，那些从不吸烟的人群患上COPD或许是其它风险因素或空气污染物暴露所致，比如空气污染、儿童慢性咳嗽、呼吸道疾病史、体重低和教育程度低等。

最后，研究人员呼吁国家应该采取新型的公共健康策略来抑制人群中COPD的发生和流行，包括禁烟计划、严格控制环境污染物的排放等，同时还应该利用肺功能测试手段对高风险个体进行COPD的筛查。

Dan H Barouch， Frank L Tomaka， Frank Wegmann et al. Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19). The Lancet， 06 July 2018， doi：10.1016/S0140-6736(18)31364-3

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2018年7月，发表在Lancet杂志上的一篇研究报告中，来自美国哈佛医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种实验性HIV-1候选疫苗具有良好的耐受性，并且可在健康的成年人和恒河猴中产生可比较的强效免疫反应，同时这种候选疫苗还能够让猴子免受猿猴-人类免疫缺损病毒（SHIV）的感染。

基于前期涵盖400名健康成年人的1/2a期临床试验的结果，目前研究人员正在非洲南部启动一项2b期临床试验，旨在确定这种HIV-1候选疫苗在2600名有感染上HIV风险的女性中的安全性和有效性。

研究者表示，这种由Ad26启动疫苗和gp140增强HIV候选疫苗组成的镶嵌疫苗在人体和猴子中诱导出在强度、动力学、表型和持久性上可比较的强效免疫反应，而且也会在猴子中提供67%的抗病毒攻击作用。

此外，在一项平行的临床前研究中，研究人员通过让72只恒河猴接受一系列重复性的SHIV攻击评估了这种相同的基于Ad26的镶嵌疫苗方案的免疫原性和保护效力。 

这种Ad26/ Ad26加gp140候选疫苗在人体中诱导出最大的免疫反应，而且也为猴子提供最好的保护，这导致三分之二的遭受六次SHIV攻击的已接受疫苗接种的猴子完全免受SHIV感染。

最后研究人员指出了一些局限性，包括恒河猴中的疫苗保护与人类临床疗效的相关性仍然是不清楚的。

Yves Levy，Clifford Lane，Peter Piot， et al. Prevention of Ebola virus disease through vaccination： where we are in 2018. The Lancet，2018； DOI： 10.1016/S0140-6736(18)31710-0

https：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673618317100？via%3Dihub

如今科学家们尽管在埃博拉疫苗研究领域已经取得了很多令人惊喜的进展，但仍然有一些重要的问题没有得到回答解答。

2018年8月，刊登在Lancet杂志上的一篇文章中，科学家们对目前埃博拉病毒疫苗领域的研究及临床试验进行了总结分析，并提出了未来研究需要解决的问题。

文章中，研究者对四种埃博拉病毒实验性疫苗进行了汇总分析（Ad26.ZEBOV， MVA-BN-Filo， chAd3-EBO-Z及GamEvac-Combi疫苗）。

研究者认为，目前需要更多的有关孕妇、儿童，以及免疫缺陷群体的相关研究数据，以及患有HIV老年人群体的研究数据。

此外，研究者还需要更多的证据证明疫苗的保护效果以及需要大规模的临床试验探究其安全性和有效性。

当然了，社会科学方面的研究会为临床实验的设计提供帮助，而且需要研究不同类型的疫苗及接种策略对于未来可能出现的疫情的针对效果。

Andrew Mente，Prof Martin O'Donnell，Sumathy Rangarajan， et al.  Urinary sodium excretion， blood pressure， cardiovascular disease， and mortality： a community-level prospective epidemiological cohort study. The Lancet（2018） doi：10.1016/S0140-6736(18)31376-X

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在大多数国家中人群盐的摄入量已经超过了WHO指南中的限量，比如在中国等国家中，研究人员发现，高钠饮食与多种机体健康风险直接相关。

2018年8月，刊登在国际杂志Lancet上的一项研究报告中，来自麦克马斯特大学的科学家通过研究就发现，个体只有每天摄入盐分超过12.5克（不低于12.5克，大约两勺半茶匙的量）才会增加高血压和中风的风险。

研究者认为，我们更应该关注那些平均钠摄入量高的社区和国家，即超过5克（相当于12.5克的盐）的国家，比如中国，而且还应该思考一下如何将这些国家中人群的盐分摄入水平降低到适度的范围（7.5克—12.5克）。

这项研究中，研究人员对95767名个体进行了8年多的跟踪调查，对参与者的尿液和血液样本进行分析，并对其健康记录进行了翻阅分析。

在研究过程中，大约3700名个体发生了死亡，而且3543名个体出现了主要的心血管事件。

研究结果表明，适度摄入钠或会对机体心血管健康能带来一定的益处，但当摄入量过高或过低时就会带来潜在的损伤效应。

目前并没有已知的机制能够解释这些观察性的研究结果，钠是一种必要的营养物质，但人体对其需求量较低，即每天大约0.5克就足够了，对于老年人而言应限制对盐分的摄入。

Araz Rawshani， Naveed Sattar， Stefan Franzén， et al. Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset： a nationwide， register-based cohort study. The Lancet，2018；392 (10146)：477

DOI：10.1016/S0140-6736(18)31506-X

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2018年8月，一项刊登在国际杂志Lancet上的研究报告中，来自哥德堡大学的科学家们通过研究发现，相比未患糖尿病的女性而言，在10岁之前就患上糖尿病的女性平均寿命会缩短18年，在相同的情况下，男性的寿命会缩短大约14年，而在26-30岁期间被诊断为糖尿病的患者，其寿命则会平均缩短10年。

这项研究中，研究人员对27195名1型糖尿病患者进行了平均长达10年的追踪调查，同时以135178名未患糖尿病的一般人群作为对照进行研究。

研究者指出，1型糖尿病与个体预期寿命缩短直接相关，直到目前为止他们并不清楚在糖尿病发生初期性别和年龄到底是如何影响个体的预期寿命以及患心血管疾病的风险。

相比对照个体而言，个体在10岁之前患上糖尿病会使其患严重心血管疾病的风险高出30倍，而在26-30岁期间被诊断为糖尿病，则会使得相应的风险增加6倍。

最后研究者表示，从患者的角度来讲，这项研究非常重要，目前我们有强有力的证据能够表明，1型糖尿病患者的生存在很大程度上取决于病人发病的年龄、而其男性和女性的性别也会产生一定的影响。

GBD 2016 Alcohol Collaborators. Alcohol use and burden for 195 countries and territories， 1990–2016： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. The Lancet. 2016.August 23，2018. DOI：10.1016/S0140-6736(18)31310-2

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2018年8月，一项刊登在国际杂志Lancet上的研究报告中，来自华盛顿大学的科学家们通过对来自大约2800万人的研究数据进行分析发现，酒精带来的任何健康益处或许都会被其毒性作用所掩盖，而且酒精是导致个体死亡与疾病发生最重要的因素。

据研究者估计，全球范围内大约有24亿人有饮酒习惯，而且男性饮酒者人数远远超过女性。

在大多数情况下，酒精使用加剧了结核病等其他疾病的影响，或者被认为是道路伤害或自残的主要因素。

对于年龄在50岁及以上的老年人来说，酒精引发的死亡率并不是那么糟糕。而且酒精与特定类型的癌症有关，占女性死亡的27.1%和男性的18.9%的比例。

最后研究者表示，酒精是一个巨大的全球性健康问题，低酒精摄入量对健康相关危害的微小减少被其它与健康相关的危害的风险增加所抵消。

Margaret E Kruk，Anna D Gage，Naima T Joseph， et al. Mortality due to low-quality health systems in the universal health coverage era： a systematic analysis of amenable deaths in 137 countries. The Lancet. Sep 2018， doi：10.1016/S0140-6736(18)31668-4

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2018年9月，一项刊登在国际杂志Lancet上的研究报告中，来自国外的研究人员通过对2016年全球疾病负担相关数据进行分析发现，2016年高医疗质量服务的缺位会使得全球中低收入国家约860万人死亡。

而对于中国而言，2016年通过人群干预能有效避免近85万人死亡，而且有128万人的死亡可通过优化医疗质量来避免。

就全球来看，2016年中低收入国家死于记录在案的61种原因的1930万死亡人数中有1560万是可避免的。

这1560万人中，有700万人的死亡可通过公共卫生措施预防，860万可通过优化医疗质量以避免，其中360万是因为医疗资源匮乏，还有500万是与医疗质量差相关，而这500万人的死亡高出了全球HIV/AIDS死亡人数的5倍以及全球死于糖尿病人数的3倍。

在可避免死亡的人数中，因心血管病而死亡的人数最多，占总死亡人数的33%，其中84%与低医疗质量相关；其次是新生儿死亡和结核病。

研究者指出，在做到全面健康服务的同时，必须同时要提高医疗质量。有质量的医疗服务才能真正改善人群健康状况。

Nafees Ahmad， Shama D Ahuja， Onno W Akkerman， et al. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis： an individual patient data meta-analysis' The Lancet (2018). doi：10.1016/S0140-6736(18)31644-1

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每年大约有600，000例多重耐药性结核病患者出现，240，000人因此死亡，结核病的诊断和治疗仍然是人类面临的一项重大挑战，仅有四分之一的患者能被确诊，甚至能被成功治疗的患者人数更少。

2018年9月，一项刊登在国际杂志Lancet上的研究报告中，来自麦吉尔大学的科学家们对来自25个国家、50项研究中超过12，000名耐多药结核病患者的数据进行综合分析发现，新的结合病治疗药物，比如bedaquiline，利奈唑胺和后代氟喹诺酮类药物能在疾病治疗中取得了优异的结果。

目前世界卫生组织已经宣布符合多重耐药性结核病方案的具有里程碑意义的变化，以及对注射剂完全口服的方案，并对本研究的结果作出了相应的回应。

Helen Frankish， Niall Boyce， Richard Horton. Mental health for all：a global goal. The Lancet. (2018) doi:10.1016/S0140-6736(18)32271-2

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据世界卫生组织估计，全球约有3亿人抑郁症患者，5000万痴呆症患者，2300万精神分裂症患者，6000万躁郁症患者。

2018年10月，发表在Lancet上的一篇报告拉响了全球精神健康危机的警报。文章指出，全球日益严重的精神健康危机或会给公众、社区及全球经济带来持久的危害。

该报告指出，全球精神健康问题凸显，如果不能及时有效解决，从2010-2030年，精神健康问题将会给全球经济造成高达16万亿美元的损失。

其中经济损失大部分是由于生产力下降，以及社会..、教育和法治等方面开销加大所致。

而且许多国家不幸罹患抑郁症、焦虑症和精神分裂症等的患者经常会遭遇到人权遭受严重侵犯的情况，比如被强制戴镣铐、虐待和监禁等。

这项研究报告还建议大规模转向精神病患者的社区护理，采取心理社会疗法，比如由专业医护人员、社区卫生工作者、同龄人、教师和牧师提供的谈话治疗等。

Nicholas Steel，John A Ford，John N Newton， et al. Changes in health in the countries of the UK and 150 English Local Authority areas 1990–2016： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016.The Lancet. October 24，2018  doi：10.1016/S0140-6736(18)32207-4

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2018年10月，发表在Lancet上的一篇研究报告指出，2040年中国人的平均预期寿命将首次超过美国，从2016年的76.3岁增至81.9岁，成为全球平均预期寿命超过80岁的59个国家之一，全球排名将从第68位升至第38位。

总体而言，到2040年全球男性和女性的预期寿命相比2016年会增加4.4岁，分别达到74.3岁和79.7岁；而美国人平均预期寿命相比2016年仅增长1.1岁，为79.8岁，全球排名将从第43位跌落至第64位，在所有发达国家中排名跌幅最大。

此外，多个发达国家或地区的预期寿命排名都将出现下滑。加拿大将从第17位降至第28位，挪威将从第12位降至第20位，比利时将从第21位降至第28位，荷兰将从第15位降至第21位，我国..地区也将从第35位降至42位，目前位居第四位的西班牙将取代长期占据长寿国家排行榜首位的..。

2040年，西班牙人的平均寿命将达到85.8岁；..人为85.7岁，降至第二位；新加坡人为85.4岁，保持第三位。

研究人员指出，引起人群过早死亡的原因已经从传染性疾病向慢性病加速转变。

2016年，慢性病在全球前十大早死原因中占3个，截至2040年将会占到7个，包括缺血性心脏病、卒中、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、阿尔茨海默病、糖尿病和肺癌。

最后研究者表示，影响人群预期寿命的前5个危险因素均与生活方式相关，这些因素包括高血压、高体质指数、高血糖、饮酒和吸烟，而排在第6位的是空气污染，每年这一因素仅在中国就会造成上百万人死亡。

Gaziano JM， Brotons C， Coppolecchia R， et al.Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE)： a randomised， double-blind，placebo-controlled trial. The Lancet. 2018 ；392(10152)：1036-1046.

doi： 10.1016/S0140-6736(18)31924-X.

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如今阿司匹林用于心血管事件一级预防在科学界仍存在一定争议。

2018年11月，发表在Lancet杂志上的一篇研究报告中，研究人员进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，分析了使用阿司匹林降低中等心血管疾病风险患者初始心血管事件上的风险效果。

文章中，研究人员对55岁及以上的男性或60岁及以上的女性进行研究，他们将患者按照1：1的比例随机分配，并给予参与者每天一次肠溶阿司匹林片（100mg）或安慰剂片剂进行治疗，患者首要疗效的终点为至首次发生心血管死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作的复合结局的时间。

研究结果表明，阿司匹林在具有中等风险患者的一级预防中的作用或许并不明确，而有关阿司匹林作用的结果与既往发表的低风险一级预防研究中所观察到的一致。

Pedro Cahn，Juan Sierra Madero，Jose Ramon Arribas， et al. Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (GEMINI-1 and GEMINI-2)： week 48 results from two multicentre， double-blind， randomised， non-inferiority， phase 3 trials. The Lancet. November 09，2018. doi：10.1016/S0140-6736(18)32462-0

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2018年11月，发表在Lancet杂志上的一篇研究报告中，研究人员对两种药物方案和三种药物方案在治疗HIV-1感染的安全性和疗效进行了对比研究。

研究人员在21个国家的192个中心进行了两项相同设计的、多中心的、双盲随机非劣效性的3期试验：GEMINI-1和GEMINI-2。

招募的研究对象为年满18岁未进行过ART治疗的HIV-1感染者，文章中，研究人员将受试者按1：1随机分至两药组（度鲁特韦50mg+拉米夫定300mg，1/日）或三药组（度鲁特韦50mg+延胡索酸300mg+恩曲他滨200mg，1/日），受试者药物均为口服，治疗的主要结点是48周时机体中HIV-1 RNA少于50拷贝/ml的受试者比例。

在GEMINI-1试验48周时，接受两药治疗的356位受试者中有320位（90%）、接受三药治疗的358位受试者中有332位（93%）的血浆中HIV-1 RNA小于50拷贝/ml；在GEMINI-2试验中，两药组360位受试者中有335位（93%）、三药组359位中有337位（94%）的血浆HIV-1 RNA小于50拷贝/ml，此外，三药组药物给受试者带来的相关副作用事件要多于两药组受试者。

最后研究者表示，相比指南推荐的三药物方案而言，度鲁特韦和拉米夫定联合疗法或能作为HIV-1感染者的初始治疗方案。

Mark A Hull， Kirsty Sprange，Trish Hepburn， et al. Eicosapentaenoic acid and aspirin， alone and in combination， for the prevention of colorectal adenomas (seAFOod Polyp Prevention trial)： a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， 2×2 factorial trial. The Lancet，2018，November 19，doi：10.1016/S0140-6736(18)31775-6

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除了最初的镇痛消炎作用之外，如今关于“神药”阿司匹林的相关研究报道很多，该药物还被证实在抗血栓、抗癌等多方面发挥着积极的作用。

2018年11月，一项发表在Lancet杂志上的研究报告中，来自英国的科学家们通过研究发现，阿司匹林和EPA可以减少结直肠癌高风险人群肠道中特定癌前息肉的数量。

EPA，即二十碳五烯酸，其属于omega-3（一类多元不饱和脂肪酸），是鱼油的主要成分。

文章中，研究人员从英国53家医院中招募了700多名患者进行研究，这些患者在接受肠癌筛查程序的结肠镜检查后都被确定为肠癌高风险人群。

研究者将受试者随机分成4组，分别每天服用：300mg阿司匹林片剂；2g EPA；阿司匹林+EPA；安慰剂。

一年后，虽然4组受试者确诊结直肠癌的比例没有差异，但是科学家们依然发现了积极的变化。

首先，相比于服用安慰剂的人，服用阿司匹林的一组患者的肠道腺瘤的数量减少了22%，包括大肠的右侧区域（距离结肠最远，是结肠镜检查最难监测的区域）。

其次，相比于服用安慰剂的人，服用EPA的患者的腺瘤数量减少了9%。

虽然这一差异并没有统计学意义，但是这一受益在肠道左侧区域非常显着，腺瘤数量减少了25%。

相关试验在一定程度上证明了阿司匹林和纯化omega-3的预防效果。

研究者认为，临床医生可以考虑这一药物组合对于肠癌风险较高的患者的意义，即阿司匹林与EPA联合使用可能是一种预防肠道息肉的精准化疗法。

当然了，这项研究并未给出明确的结论，后期研究人员还需要进行深入研究来证实阿司匹林和EPA联合在治疗预防息肉上的作用效果。

来源：梅斯医学

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