▎药明康德/报道

编者按：位于美国加州圣地亚哥的加利福尼亚生物医学研究所（Calibr）是世界闻名的转化研究机构。在2016年，它与美国最大的非营利生物医学研究机构Scripps研究所达成合作关系，进一步加快Scripps研究所基础科学研究的转化工作。

[原文来自：www.ii77.com]

Calibr的医药化学副总裁Arnab Chatterjee博士师从诺贝尔化学奖获得者Robert Grubbs博士，在加州理工学院获得博士学位后，作为一名医药化学家加入Calibr已有6年时间。Calibr帮助把Scripps研究所的研究成果转化为上市产品，它开发的对象除去小分子药物之外，还包括生物制剂和细胞疗法等。 [好文分享：www.ii77.com]

药明康德近日对Arnab Chatterjee博士进行了专访，作为在转化研究第一线拥有对多项小分子、生物制剂和细胞疗法进行转化研究经验的专业人士，他分享了对于小分子药物开发前景、转化研究、以及新药开发理念上的洞见。

Arnab Chatterjee博士：在我看来，小分子药物是泛指分子量小于1,500道尔顿的化合物，不包括肽类、蛋白质或者经过工程化改造的细胞。通常小分子药物可由简单的有机结构单元从头合成，或来自于天然化合物，例如碳水化合物，氨基酸，核酸，以及来自于不同物种的天然产物。

Arnab Chatterjee博士：如今在很多方面，小分子药物的发现，不仅要深入了解小分子与其潜在靶标蛋白的生化相互作用，还需要更好地理解小分子与细胞之间，以及细胞与细胞之间的相互作用方式。

例如，在免疫肿瘤学领域，药物研发既要关注特定的生化靶点，还要研究它们在不同类型的细胞系统，以及最终在人体内部的表现。单克隆抗体，多肽或分子量较大的分子在细胞内或生物体内与靶标蛋白的相互作用更具有特异性。而我们需要基于细胞的系统来更好地理解小分子药物对不同靶标的作用。

Arnab Chatterjee博士：我认为如今人们仍在使用筛选手段，通过搜索化合物库来发现小分子药，但是他们可以使用更为动态的化合物库，或者更为复杂的筛选手段。例如DNA编码化合物库，或诸如基于结构的药物设计等方面的复杂计算工具。

我认为筛选工作无疑在向深度和广度拓展，而无论高通量筛选或者是中、低通量的筛选，仍然围绕两个基本要素。第一个要素是探索新的化合空间——迄今为止尚未被合成或测试过的化合物结构。在生物技术，医药和学术领域，开发新型化合物仍然是一项很重要的工作。

我们花费了不少时间思考的第二个要素是重新定位现有的化合物，即找出与现有药物的化学结构密切相关的分子，再试图通过非常微妙的结构与功能的关系，来重新定位出其新的适应症。通过这一思路，可以利用化学结构相似的分子来治疗完全不同类型的疾病。

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Arnab Chatterjee博士：我认为小分子药物的最大优点是：你可以少量或最终大量生产这些药物，即使是资源不够丰富的国家也能够生产这些药物。我认为，与生物制剂和细胞疗法领域的药物研发相比，小分子药物开发最令人兴奋的特质是候选药物可以得到更快速的验证，距离最终上市的目标更近。

与其它医疗模式相比，小分子药进入临床检测的速度更快。对于其它医疗模式来说，将疗法的生产水平扩展到能够进行毒理实验的程度可能就需要非常多的资源。

Calibr的真正优势在于，我们可以很容易地进行需要大量候选药物的实验，而对其它治疗模式而言，获得大量药物本身就是一项巨大的挑战。

Arnab Chatterjee博士：我认为就“特异性”而言，小分子药物始终都将面临挑战，因为因为缺乏足够的原子带来的充分的相互作用。然而过去150年来药物研发所积累的经验表明，针对细胞内靶标，小分子药物的药理活性完全可与生物制剂或其它类型的疗法相媲美，甚至更强。

在有些特定领域（比如肿瘤学），生物制剂和细胞疗法的影响非常深远。可能小分子的药理活性无法在这些领域与它们媲美。但在诸如传染病，自身免疫疾病，和心血管疾病的部分领域，小分子可以通过与多种蛋白质发生的多种相互作用驱动药理作用，达到可以与其它模式药物相同的药效。当考虑到患者的最终用药成本时，虽然使用小分子药可能需要更多药物，但是从成本角度上讲可能与生物制剂和细胞疗法相当，甚至优于其它治疗模式。

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Arnab Chatterjee博士：人们已经意识到（小分子）可以影响特定类型的免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，甚至可能影响免疫细胞和被细菌或病毒感染的细胞之间的相互作用。任何一种生物制剂可以发挥作用的场合，都可以加入小分子。

一个很好的例子就是将小分子佐剂与基于细胞或抗体的生物疫苗组合在一起，来激发免疫系统，增进疫苗的免疫反应。小分子佐剂可以在很多情况下解除疫苗在免疫效力方面的局限。尽管这一手段近年来在免疫肿瘤学这一热点领域得到应用，但它在免疫感染模型中的激活免疫系统方面已经有悠久的历史。