失眠障碍药物治疗需要注重的问题 | CPA2019

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2019年4月12日，中国医师协会精神科医师分会（CPA）第十五届年会在陕西西安曲江国际会议中心盛大揭幕。

4月12日下昼的睡眠医学分会场中，暨南大学从属第一病院潘集阳传授环绕《失眠障碍药物治疗需要注重的问题》睁开了商量。医脉通整顿如下：

ICD-11中，睡眠醒悟障碍从「精神与行为障碍」中的「伴有生理杂乱及躯体身分的行为综合征」章节单列出来，与「精神、行为或神经发育障碍」及「神经系统疾病」并列。失眠障碍是睡眠障碍中最常见的一类，也或者是精神科第二常见的疾病类别。

幻想的催眠（安眠）药应尽或者知足以下前提：

▲ 敏捷入睡；

▲ 连结正常睡眠构造；

▲ 无残存效应；

▲ 不影响记忆功能；

▲ 无呼吸按捺感化；

▲ 不与酒精或其他药物互相起感化；

▲ 无依靠现象；

▲ 无戒断效应（反跳、戒断综合征）。

个中，无残存效应和不影响记忆功能在实际生活中对照主要，也是美国食品药物监视治理局（FDA）最存眷的。

在美国，治疗失眠的常用药物首要包罗六大类：1. 苯二氮䓬类受体感动剂催眠药物；2. 非苯二氮䓬类受体感动剂催眠药物；3. 褪黑素受体感动剂催眠药物；4. H1受体阻滞剂催眠药物；5. 食欲素受体拮抗剂；6. 具有镇静感化的抗抑郁药物、非典型抗神经病药物、抗抽搐药物等。

个中，第1、2类最常用，因为靶点分歧而进行了区分。第3、4、5类在美国拥有失眠障碍的适应证，但临床应用存在局限性。第6类在国内下层用得最多，但好多并无适应证，临床需注重。

FDA核准的催眠类型药物包罗：

▲ 苯二氮䓬类：艾司唑仑、三唑仑、夸西泮、替马西泮、氟西泮

▲ 非苯二氮䓬类（首选）：唑吡坦、右佐匹克隆

▲ 选择性褪黑素受体感动剂：雷美替胺

▲ 选择性H1受体拮抗剂：多虑平

个中，非苯二氮䓬类在美国所占比例已达到70%。之所以首选非苯二氮䓬类催眠药物，而逐渐罕用苯二氮䓬类药物，原因在于，苯二氮䓬类药物非选择性拮抗GABA-A复合受体，同时具有镇静、肌松和抗痉挛感化，可改变睡眠构造，造成日间困倦、认知和精神活动损害、失眠反弹及戒断综合征，历久大量使用可发生耐受性和依靠性，且风险越来越显着。

反跳性失眠与戒断综合征分歧：前者指倏忽停药后，失眠症状较未用药时更重；而戒断综合征指停药后，失眠症状与之前相仿。此外，苯二氮䓬类药物的耐药性也值得存眷，如阿普唑仑用于失眠时的耐受现象即较为常见。事实上，阿普唑仑被美国精神医学学会（APA）介绍用于普遍性焦虑障碍（GAD）的治疗，其助眠结果可想而知：若是很强，势必会影响患者白日的醒悟水平。

今朝，苯二氮䓬类安宁药物的历久使用或者激发好多问题：

研究一：风行病学研究申报的首要不良后果

▲ 灵活车事变：临床大夫应小心此类药物对患者警醒性的损害。基于研究证据，即使患者服药后主观感受精巧，大夫也弗成掉以轻心。

▲ 摔倒和骨折：在美国养老院曾是大问题，氯硝西泮在此类事件中占三分之二的比例。美国老年精神药理..明确指出，65岁以上老年人慎用和禁用苯二氮䓬类药物。

▲ 药物过量：一些患者有意蓄积药物，试图过量服药自杀。此外，服药后喝酒或者造成非常严重的后果。迈克尔 · 杰克逊和惠特妮 · 休斯顿之死或者与药物互相感化有关。

▲ 传染：苯二氮䓬类药物相关传染风险尚未获得临床大夫的普遍承认，有待进一步证实。

研究二：服用抗抑郁药患者历久使用苯二氮䓬类药物

抗抑郁药治疗前三个月，鉴于SSRI、SNRI起效较慢，且对游离的焦虑掌握结果欠佳，联用苯二氮䓬有助于掌握焦虑症状，提高患者的依从性。抗抑郁药逐渐起效后，苯二氮䓬类药物应逐渐减停，但临床中好多大夫并未减停。

一项巴西研究显露，服用抗抑郁药患者历久使用苯二氮䓬类药物的情形较严重，大多数历久使用苯二氮患者使用抗抑郁药 + 苯二氮䓬类药物跨越24周（71.8%），相关风险身分包罗女性、35岁及以上、病程较长、使用SSRI类抗抑郁药和接管精神科大夫的处方治疗。是以，联用苯二氮䓬到了必然阶段即应考虑停用。

此外，一线抗抑郁药固然可以改善患者的焦虑，施展在量表相关条目的改善上，但好多患者仍存在焦虑感；一旦联用苯二氮䓬类药物，焦虑感可敏捷获得缓解。事实上，5-HT能药物治疗焦虑失眠与苯二氮䓬类药物治疗焦虑失眠存在差别，在此不胪陈。

其他研究：镇静助眠药在老年人群中的使用与痴呆风险

使用苯二氮䓬类药物跨越3个月或者与认知功能损害有关。主观认知减退（SCD）或主观认知障碍（SCI）指个别主观上本身感受记忆或认知功能下降或减退，而客观搜检没有显着的认知功能障碍的状况，即中老年人自发记忆减退或记忆障碍而没有明确的原因。在SCD或SCI的根蒂上持续成长下去，则显现轻度认知功能障碍（MCI），指记忆力或其他认知功能进行性减退，但尚未达到痴呆的诊断尺度。随后则是与岁数相关的痴呆；此阶段的有效干涉手段有限，故应早期预防。

今朝已有相当多的文章，包罗具有较高参考意义的..区域的研究发现，苯二氮䓬类药物与认知功能下降、阿尔茨海默病痴呆等存在正相关性。是以，临床中针对老年人使用苯二氮䓬类药物应非常警醒，当患者存在SCD或SCI的主观示意时，即应考虑到此类药物对认知的影响。

若何提高苯二氮䓬类药物停药成功率？

苯二氮䓬减药过程中显现的戒断症状和反跳性焦虑是导致减药失败的常留情因。迟缓减药可缓解减药过程中的一些症状，但很多患者在减药时代仍感应十分疼痛，这就凸起了加用辅助药物治疗以匡助患者成功停药的意义。

就今朝数据而言，褪黑素和卡马西平拥有必然的随机双盲支撑证据，但卡马西平固然显现在指南中，但实际使用或者很少；帕罗西汀、普瑞巴林、丙米嗪、氟马西尼和奥卡西平有必然的实验数据，但并非随机双盲研究；丁螺环酮、曲唑酮和丙戊酸钠的研究提醒其不克缓解苯二氮䓬类药物的戒断症状。

这一课题非常主要，残留效应即与之有关。半衰期＜6小时的短效药物（如三唑仑、扎来普隆）维持睡眠不充裕，患者轻易早醒及夜间醒悟；半衰期＞6小时的中长效药物（如艾司唑仑、替马西泮）更易显现残留效应，造成患者次日功能损害。

催眠药物的最佳药动学特征包罗：达峰时间≤1小时，药物可快速接收，快速诱导睡眠；半衰期＞3小时，药物可整夜占有受体，充裕维持睡眠；半衰期＜7小时，药物可快速消灭，无次日功能损害。今朝来看，右佐匹克隆达峰时间≈1小时，半衰期≈6小时，对照相符最佳药动学特征；尺度睡眠时间为7个半小时，个中半个小时入睡，6个小时半衰期，1个小时渗出药物，相符睡眠需求。

此外很主要的一点是，催眠药物用量男女有别。FDA已在2013年和2014年发布警告：女性代谢较慢，使用剂量与老年人相当。半衰期为6小时的药物，用于部门白人女性时半衰期可达到11小时。

催眠药物的残留效应对患者影响很大，使用中长效苯二氮䓬类药物或者影响驾驶能力，造成严重的民众卫生问题。Meta剖析显露：

▲ 剂量加倍会维持更长时间的血药水平，从而增加驾驶障碍的或者性。

▲ 药物摄入越接近驾驶时间，伤害概率越大。睡前服用佐匹克隆7.5mg，或者会损害早晨的驾驶功能，但不会影响下昼的驾驶功能。三更服用的药物比早睡药物更轻易损害早晨驾驶功能。

▲ 长效和中效药物（即＞6小时）睡前服用临床剂量会导致第二天早晨残留血药水平较高。服用固定剂量后，早晨仅唑吡坦（半衰期3-4小时）和扎来普隆（半衰期1小时）没有驾驶障碍。

DSM-5中失眠障碍的诊断存眷患者的日间功能，指出失眠患者平日有各类日间功能损害主诉和症状，包罗委靡、精神下降、情绪受扰等；焦虑症状或抑郁症状常见，但平日达不到焦虑性障碍或抑郁障碍的诊断尺度；患者平日过度存眷缺眠所带来的日间功能损害。国际睡眠障碍分类第三版（ICSD-3）也有雷同表述。

使用抗抑郁药物治疗失眠共病焦虑抑郁时，剖析显露，所有抗抑郁药针对抑郁的疗效与基线抑郁严重度有关。研究显露，用于汉密尔顿抑郁量表总分25分以上的患者时，抗抑郁药的疗效优于抚慰剂；用于总分25分以下的患者时，疗效与抚慰剂无显著差别。鉴于失眠患者所伴有的平日是游离的抑郁症状，这一点需引起临床注重。

抗抑郁药历久服用自己即对睡眠有分歧水平的影响，而具有镇静感化的抗抑郁药物有残留效应。此外，抗抑郁药物的使用是否增加不安腿综合征/周期性肢体活动障碍的风险，也有待进一步商量。

针对失眠障碍伴发的焦虑抑郁症状，CBT-I在国外应用较普遍，黛力新、乌灵胶囊在国内使用较多。黛力新同时升高突触间隙DA、NE、5-HT水平，经由改正睡眠知觉杂乱及调节睡眠-醒悟节律，改善焦虑抑郁患者的睡眠障碍。乌灵胶囊平安性高，适合历久服用。物理治疗正在鼓起，但仍有赖于手艺的进展。

最后，精准与个别化医疗是失眠治疗成功的包管。（终）

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