解析甲状旁腺激素受体三维构造登上《科学》杂志

位于细胞膜上的G卵白偶联受体是联通外界与细胞内部的一把把旌旗之“锁”。谁能摸清“锁”的模样，谁就有机会为这把“锁”配上一把专用的“钥匙”。是以，G卵白偶联受体是迄今为止研究最多、也是最为主要的药物靶点。 [原创文章：www.ii77.com]

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4月12日的《科学》杂志登载长文公布，以中国科学家主导的4支科研团队联手，解析了1型人源甲状旁腺激素受体与Gs卵白复合物的三维构造，揭示了其长效激活状况下的分子动力学机制。

甲状旁腺激素受体是一种在骨细胞和肾脏细胞中显现较多的B类G卵白偶联受体，与体内钙磷代谢关系亲切，是以被公认为是骨质疏松症治疗靶点。跟着其三维构造的解析完成，将对创制治疗骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症和恶病质等疾病的小分子新药奠基坚韧的根蒂。

完成该项研究的这4支科研团队离别是：中国科学院上海药物研究所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学根蒂医学院张岩团队，以及美国匹兹堡大学医学院Jean-Pierre Vilardaga团队。徐华强课题组赵丽华副研究员和博士研究生马山山、浙江大学沈丹丹博士和美国匹兹堡大学Ieva Sutkeviciute博士为该论文的配合第一作者。

“科研曾履历过最为艰难的时刻，甚至到了抛却的边缘。但我们选择了对峙不懈、奋不顾身，才有了今天的功效。”王明伟在新闻发布会上布满热忱地说，“宁可在领跑的道路上肝脑涂地地惨烈失败，也不肯意在惬心的跟跑道路上不战而胜。”

治疗骨质疏松症的主要靶点

藏在甲状腺内的甲状旁腺形如蚕豆，是一个主要的内排泄器官。早在近100年前，研究人员就已经发现，用牛的甲状腺提取物，能够改变狗在甲状旁腺切除后显现的痉挛症状，并使得狗的血钙水平升高。由甲状旁腺排泄的甲状旁腺激素，随后被确定为调节血钙水平的要害因子，对维持机体离子稳态和骨骼健全至关主要。

科学家发现，甲状旁腺激素首要针对骨细胞和肾脏细胞施展感化。这是因为在这两类细胞上，富含一个能与甲状旁腺激素特异性连系的B类G卵白偶联受体——甲状旁腺激素受体。当甲状旁腺激素与受体连系之后，就会激活粗俗旌旗通路，调节血钙和磷酸盐的浓度。有趣的是，这种调节是双向的：一方面，旌旗被激活之后，细胞会接收血钙；另一方面，旌旗被长时间激活之后，细胞又会向外释放钙离子。

浩瀚周知，钙的含量与骨密度呈正相关。在全球，每两人里就有一小我面临低骨密度或骨质缺乏的问题，而恶化为骨质疏松症的患者数量跨越2亿，是现代人类最为常见的疾病之一。我国卫健委在2018年10月19日发布的首个中国骨质疏松症风行病学查询显露：中国50岁以上男性骨质疏松症染病率为6%，女性染病率则是32.1%，65岁以上女性更是达到51.6%；城市化、老龄化和不健康生活体式使得我国骨质疏松症的防控形势日益严重，并成为我国中老年人群的主要健康问题。

科学家们很早就意识到，甲状旁腺激素与受体的旌旗通路是治疗骨质疏松症的有效靶点。早在2005年，重组甲状旁腺激素就作为第一个靶向甲状旁腺激素受体的药物，用于治疗骨质疏松症。2010年之后，甲状旁腺激素多肽药物问世，但因为多肽药物只能打针，不克口服，不光治疗过程不轻易，并且价钱昂贵。

现在，要斥地一款可以口服的小分子化合物药物，首先需要对靶点进行更为精准地解析，以轻易后续的化合物设计或削减筛查的时间。用通俗的话来说，为了配一把能用的“钥匙”，就要先画出“锁芯”的模样。

在1年多的时间里，中美两国科学家强强联手、资源共享，画出了世界上最为精准的治疗骨质疏松症之“锁”——1型甲状旁腺激素受体的真容。

看清了三维构造，看到认识离过程

“解析甲状旁腺激素受体构造，是一场战争。”王明伟说，而率军参战的4名领军科学家各有所长。徐华强很早就把G卵白偶联受体作为首要研究偏向之一，曾解析了甲状旁腺激素受体胞外区与多肽配体连系的三维构造。王明伟从2002年起头就把目光投向了这个受体，曾配合向导了跨膜区及全长胰高血糖素受体和胰高血糖素样肽-1受体晶体构造切实定。客岁方才回到国内的张岩，擅长应用冷冻电镜手艺解析生物大分子的立体构造，而回国后的第一个项目就是解析甲状旁腺激素受体构造。Jean-Pierre Vilardaga是甲状旁腺激素研究范畴的俊彦。

研究人员互相合营，战胜了甲状旁腺激素受体表达量低、不乱性差、复合物形成难等手艺难题，高质量地从细胞平分离出甲状旁腺素受体及Gs卵白复合物，并在一个适合电镜视察的人工模拟细胞膜上冷冻起来。得益于电镜高达3.0埃的原子级差别率，甲状旁腺激素受体的三维构造第一次露出了真容。

而成千上万的复合物在低温中敏捷凝固，最大水平地保留了“生前”的式样。当科研人员把分歧式样的复合物图片连起来，一段维妙维肖的甲状旁腺激素与受体连系，进而激活粗俗卵白的“工作画面”，首次显现活着人眼前。这也是人们第一次看四处于长时激活状况下的G卵白偶联受体的三维构造。

“在人体内，甲状旁腺激素与受体连系和星散都非常敏捷，这是为了增加血钙接收、削减血钙释放的需要。”张岩说，精准的三维构造解析将这一过程变得非常清楚：连系时，甲状旁腺激素的头部与露在细胞膜外的受体头部相连，激素尾部插入到受体的跨膜构造域中，受体被激活；在激活状况下，受体的头部一直地“扭动”，“迫在眉睫”地要解脱激素头部的纠缠，很快激素头部因为“力有不逮”而首先从受体上离开，并带动尾部也脱离受体，激活状况中止。这让科学家对配体从受体上解离的过程有了进一步的熟悉。

“哪怕惨烈失败”也方法跑

作为国际学术界两大公认的顶级期刊，《天然》热衷于登载G卵白偶联受体构造解析的论文，而《科学》对G卵白偶联受体不甚伤风。这一次能让《科学》对甲状旁腺激素受体构造心动，首要因为该G卵白偶联受体对应的骨质疏松症人群宏大，更为主要的是科学家超卓地解析了它的构造，但一路走来的艰难只有科研人员才深有体味。

“在最难题的时候，我想到了抛却。”赵丽华说，其时从细胞膜上提取卵白质一向不顺利，履历了数次失败，而此时又传来了国外科学家已经获得相关卵白的新闻，让她感应万分沮丧，是王明伟“把她骂哭”而“逼成功了”。

“我们认准了这个方针，在究竟出来之前必然要对峙。”王明伟对其时的场景也是记忆犹新，“我敷陈她，哪怕最后惨烈地失败了，也比半途抛却要好。我们齐心合力把实验往下推进。”在他看来，当科研从跟跑走向领跑时，也意味着会面临更多的挫折与失败，但但中国已经超越了无风险地跟在别人后背做科研的阶段，到了“哪怕惨烈失败”也方法跑的时代。

值得一提的是，在G卵白偶联受体构造解析范畴，从金国章院士起头研究，到2010年徐华强竖立构造生物学研究..，再到吴蓓丽和赵强等青年科学家、Raymond C. Stevens等国外科学家加盟，以及蒋华良院士、王明伟等科研团队的亲切合作，中科院上海药物所已经跻出身界一流G卵白偶联受体研究机构队列。在15种B类G卵白偶联受体里，药物所率先完成了个中3种受体构造的解析，并即将完成第四个。这对于中国研发从靶点起头原始立异的原研药的降生具有极为主要的意义。