靶向药在弗成切除的局部晚期非小细胞肺癌中的索求

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作者：max

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在临床前研究中，关于EGFR-TKI增敏放疗的机制首要有：EGFR为放射伤害修复的主要通路，EGFR削弱了放射敏感性，EGFR-TKI按捺细胞放疗后的伤害修复；G1/S和G2/M期细胞对放疗敏感，而S期细胞对放疗耐受，而EGFR-TKI使细胞停留在G1和G2/M期，削减S期细胞的比例；按捺新生血管的形成等等。理论上，分子靶向药是放疗的增敏剂，然则临床实践上会若何呢，还有靶向药应到场放疗的时机安在呢，是在同步放化疗进步行诱导治疗，照样之后的巩固治疗，抑或是与同步放化疗同步，照样与纯真放疗结合使用呢？究竟哪种治疗模式能带来生存获益还在索求中。

Ⅱ期CALGB 30106临床研究中,入组64例弗成切除的Ⅲ期NSCLC患者，所有患者先诱导PC方案化疗（紫杉醇/卡铂，paclitaxel/carboplatin）+250mg 吉非替尼（gefitinib） 2个疗程后；凭据PS评分和体重下降水平将患者分为高危（PS 2,体重下降≥5%）组和低危（PS 0-1,体重下降＜5%）组，高危组接管66Gy常规朋分放疗+天天250mg 吉非替尼，低危组接管66Gy常规朋分放疗+250mg 吉非替尼+PC化疗；之后均进行吉非替尼巩固治疗，直到显现2级以上毒性回响。

固然这种治疗模式耐受性较好，无严重不良回响发生，但疗效是令人失望的。低危组（靶向结合同步放化疗组）中位PFS和中位OS离别仅有9.2个月和13个月，此外新鲜的是，高危组显露出更好的中位PFS和OS（13.4个月和19个月）；此外，在EGFR突变的亚组剖析中，也显现了矛盾的究竟，在高危组（靶向结合放疗组），EGFR野生型和突变型的中位OS离别为19个月和28.4个月，这貌似相符事前推想，然则在低危组（靶向结合放化疗组），野生型和突变型的MST离别为15个月和7.2个月，突变型的生存时间反而更少。就这种究竟，个中的机制我们不得而知，然则我们知道同步靶向结合放化疗这种模式会使生存时间下降。

图1：CALGB 30106究竟（图片源于：J Thorac Oncol. 2010 Sep;5(9):1382-90）

既往的INTACT1、INTACT2、TRIBUTE、TALENT等研究中，放化疗结合靶向治疗模式均未能带来生存获益。其原因是否由化疗药物与TKI之间的互相感化导致呢，TKI使细胞住手增殖及细胞周期阻滞，从而使其对细胞毒性药物的敏感性下降。然则在晚期非小细胞肺癌的化疗结合TKI的研究中（如NEJ005、009），结合治疗却显著耽误了生存时间。CALGB 30106研究显露，靶向结合放化疗的结果较纯真结合放疗差，靶向纯真结合放疗这种模式是存在可行性的。

基于CLAGB 30106研究究竟，CALGB 30605(RTOG 0972)研究对于体力状况差的弗成切除的Ⅲ期患者（n=78），予以2周期的卡铂/白卵白紫杉醇诱导化疗后，再放疗同步厄洛替尼不许可靶向维持治疗，个中入组的患者中位岁数68岁（39~88岁），大部门PS评分为2，究竟显露，总RR为67%，疾病掌握率（DCR）为93%，治疗耐受精巧，中位PFS和OS离别为11个月和17个月，整体12个月OS率为57%，尽管其究竟未能达到研究的预设尺度（12个月OS率＞65%），然则对于不克耐受化疗的LA-NSCLC患者，靶向仍是可考虑的偏向。

JCOG 0402研究赐与1周期的长春瑞滨/顺铂诱导化疗，再胸部放疗同步吉非替尼，37例可评价患者中，1例CR，26例PR，ORR为73%（95%CI 55.9%~86.2%），中位OS达到28.5个月（95%CI 22.5~38.2个月），1年、2年和3年OS率离别为94.4%、65.4%和35.4%，中位PFS为11.2个月。以上两个研究固然均没有达到试验预设的可行性尺度，但具可接管的平安性。

一项来自..的Okamoto等人的可行性研究索求了吉非替尼同步放疗在弗成切除LA-NSCLC的疗效，入组9例患者，先接管14天吉非替尼的诱导治疗，然后吉非替尼同步胸部放疗，个中2例在诱导期显现进展，7例进入胸部放疗，3例不克完成悉数放疗规划（1例肺炎，2例进展）；在8例获得组织行基因检测中，2例含敏感突变（19del）的患者获得PR，而且生存时间达到5年以上（见图2）。在未经EGFR筛选的患者中进行此类研究存在必然科学问题，然则该小样本研究究竟为敏感突变NSCLC患者带来了进展。

图2（源于Okamoto I,et al.Lung Cancer.2011 May;72(2):199-204）

一项Ⅲ期临床研究SWOG S0023索求了ⅢB期NSCLC患者在尺度同步放化疗之后以吉非替尼维持治疗的疗效，研究设计（见图3）：EP方案与61Gy胸部放疗同步，然后赐与3程多西他赛巩固治疗，之后随机分为吉非替尼维持组和抚慰剂组，直到疾病进展。究竟显露，抚慰剂与吉非替尼组的中位OS离别为35个月和23个月（P=0.013）,吉非替尼巩固治疗导致患者生存期下降。对于这种令人失望的阴性究竟，究竟是何种原因导致的呢，是TKI与细胞毒药物的互相感化？可吉非替尼是在化疗之后给药的；是因为吉非替尼的过度治疗发生的不良回响？在毒性相关致死率上，吉非替尼 vs 抚慰剂：2% vs 0%，毒性灭亡率的差别似乎不足以解说所视察到的究竟。

图3：SWOG S0023研究设计

在以上所谈及的系列研究中，均未对患者的EGFR基因突变状况进行剖析。关于TKI在晚期NSCLC中的IPASS研究，在EGFR突变状况剖析中显露，EGFR突变患者使用吉非替尼的有效率为71.2%，而无突变患者仅有1.1%，突变患者无疑就是吉非替尼治疗的优势群体。那在局部晚期中，是否靶向结合放疗的治疗中也存在着优势人群呢。

在2011年..的一项研究中，23例患者先赐与TKI（11例吉非替尼，12例厄洛替尼）治疗，疗效好的患者接着进一步补加放疗（等同于靶向同步放疗），究竟显露，补加放疗后的ORR为84%，中位PFS为16个月，1年、2年和3年OS率离别为92%、82.5%和62.5%，中位生存期跨越3年，仅从这项研究的数据而言，意味着这种策略是比同步放化疗获益更大。回首之前..那项小样本研究，..研究中含有敏感突变的患者和..经TKI治疗有效的患者，生存时间都耽误了，而且是比以往同步放化疗研究中的数据更好。当然这两项研究均为小样本数据，但对于靶向结合放疗治疗策略似乎存在优势人群，也为后续的研究带来了偏向和进展。

EGFR突变状况是否与放化疗疗效有关呢，2015年的一篇报道（第一个报道EGFR突变状况与放化疗疗效的关系）显露，528例患者接管放化疗，个中274例非鳞癌，198例标本适合检测，究竟显露，EGFR突变率为17%，EGFR突变组的局部复发率为4%，低于野生组的21%，突变组的局部掌握时间更长。

TKI同步放疗：2017年ASCO上刑力刚等人的一项Ⅱ期研究RECEL（见图4），旨在评估同期厄洛替尼结合放疗对比同期EP方案结合放疗用于伴有19缺失或21点突变的弗成切除的Ⅲ期NSCLC的疗效及平安性（入组41例，首要终点为PFS）。研究究竟：与EP组比拟，厄洛替尼(E)组中位PFS显着增加（27.86 vs 6.41个月;HR 0.053,95%CI:0.006~0.463;P＜0.001）；E组、EP组ORR离别为60%、38.1（P=0.217）；局部掌握率LCR离别为65%、47.6%（P=0.350）；毒性回响没有不同，可耐受；OS数据尚不成熟。EGFR突变阳性患者TKI结合放疗显著耽误了PFS，且该试验的27.86个月的数据也是相当惊人的，当然60%的ORR相对于晚期患者中一线TKI治疗的70%照样较低，等候将来TKI结合放疗在EGFR突变阳性NSCLC的Ⅲ期试验的开展。

图4：RECEL研究设计（首要终点：PFS）

TKI诱导：2014年ASCO上的一项韩国的RTOG 1306/Alliance 31101研究（正在进行中），筛选EGFR突变/ALK融合阳性的患者入组（n=234），随机进入赐与厄洛替尼/克唑替尼诱导3个月后同步放化疗的试验组和同步放化疗的对照组，化疗方案为紫杉醇/卡铂每周方案+巩固2周期，2周期的伊立替康/顺铂方案。首要终点为PFS。

TKI诱导、维持：2018年ASCO一项Ⅱ期的ASCENT研究（正在进行中），对于Ⅲ期EGFR突变阳性NSCLC患者在尺度治疗的前提下增加阿法替尼是否提高疗效，估计入组30例患者，阿法替尼诱导2个月，之后赐与同步放化疗，之后赐与阿法替尼维持治疗2年（个中同步放化疗之后选择部门可手术切除的患者进行术后肿瘤组织的标记物研究），首要终点为ORR。在2018年发布的数据显露，入组13例，ORR为69%，mPFS为34.6个月（95%CI 12.6~NR），2年生存率为85%（95%CI 33~98%），究竟显露有效率较同步放化疗的数据是提高的，PFS也耽误。此研究将在2020年完成，静待进一步数据的发布。

临床前研究中，抗血管生成药物在放疗中的增敏机制大略包罗以下几点：改善血管的通透性，促进血管正常化和细胞的氧合，削减乏氧细胞的比例；抗血管药物对S期和G2/M期细胞具有杀伤效应，填补射线对非敏感时相肿瘤细胞的抗击；按捺辐射引起的肿瘤再增殖；按捺辐射引起的VEGF表达上升等等。在临床研究中，抗血管靶向药与放疗的结合是否能带来积极的获益呢。

结合同步放化疗：贝伐珠单抗在结合放化疗在Ⅲ期NSCLC的各项研究中，都得出令人失望的究竟，一项研究，贝伐珠单抗到场培美曲赛/卡铂同步放疗，然后贝伐珠单抗+培美曲赛/卡铂巩固治疗，最后以贝伐珠单抗维持治疗，试验中5例患者中有2例显现气管食管瘘，促使研究提前中止。2010年JCO揭橥的小细胞肺癌的一项Ⅱ期研究中也看到了同样的究竟，严重的食管炎和气管食管瘘的高发生率使得这项研究也提前中止，并引起FDA的警告。同样在直肠癌和胰腺癌研究中，贝伐珠单抗结合放化疗也看到高发生率的溃疡和出血。贝伐珠单抗结合放化疗的这种策略，会导致严重毒性回响事件的发生，或者贝伐珠单抗的抗血管生成感化按捺了照射黏膜伤害的愈合。

巩固治疗：当贝伐珠单抗不与放疗同时使用时，理论上或者降低毒性和不良事件的发生风险。2015年的SWOG S0533研究，在弗成手术的局部晚期NSCLC中，在顺铂/依托泊苷同步放疗后以多西他赛+贝伐珠单抗巩固治疗，基于鳞癌组织学、咯血、或首要血管旁的肿瘤，患者被分为低风险和高风险组，入组29例患者（低风险17例，高分险12例），因为高风险组2例发生致命性咯血和低风险组入组迟缓，研究被提前中止。

贝伐珠单抗在弗成切除的局部晚期NSCLC的失败，并没有阻止其他抗血管靶向药物的研究。一项我国的HELPER研究（见图5），评估持续静脉泵注恩度结合EP方案+同期放疗治疗弗成切除的Ⅲ期NSCLC患者的有效性及平安性Ⅱ期研究，从2012年到2015年入组73例患者，个中6例出组，基线特征中，鳞癌44例（65.7%），腺癌19例（28.4%），ⅢB期40例（59.7%）。近期疗效方面，RR为51例（76.1），个中CR有8例，PR有43例；生存情形，PFS为13.3个月，OS为34.7个月，LRFS无局部复发生存为27.1个月，DMFS无远处转移生存时间为41.7个月；毒性方面，3级以上食管炎为13.4%，2级以上肺炎为11.9%。

比拟于既往同步放化疗的研究数据，生存时间为34.7个月（同步放化疗15~25个月），具有优势，毒性方面也没有显着增加。不足之处是，HELPER研究的PFS没有达到预期假设的18个月，然则优于同步放化疗（12个月摆布），此外该研究是一项单臂、小样本研究。总体上这种治疗模式具有很大潜力提高疗效，等候HELPER 2的Ⅲ期随机对照研究。

图5：HELPER研究设计

图6：HELPER与各研究数据对照（图片源于：Radiotherapy and Oncology,131(2019):27–34）