2019 ASCO 大咖谈 | 盛锡楠传授：抗体偶联药物（ADC）RC48有望用于尺度治疗失败的晚期膀胱尿路上皮癌

盛锡楠传授在ASCO 2019现场

摘要号：4509

尿路上皮癌(UC)在HER2高表达肿瘤中位列第三。RC48-ADC是一种新型的抗HER2的人源化抗体偶联药物(ADC)。由北京大学肿瘤病院郭军传授牵头、盛锡楠传授作为第一作者开展的一项开放标签、多中心、单臂、非随机2期研究（NCT03507166），评估了RC48-ADC在HER2阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者中的活性，究竟表明RC48-ADC在已经由治疗的HER2阳性mUC患者(包罗免疫治疗失败的患者)中，确认的客观有效率（ORR）为51.2%，具有临床意义。

这项研究纳入了43例经组织学确认的尿路上皮癌患者, 中位岁数为64岁，HER2阳性(IHC 2+或3+)，ECOG PS 0-1，此前已接管过至少1次全身治疗。基线时，大多数患者(37/43)有内脏转移；14例(32.6%)患者已接管二线及以上的治疗，8例(18.6%)患者在二线治疗中接管过免疫搜检点按捺剂(CPI)治疗。患者入组后仅接管RC48-ADC治疗(2 mg/kg静脉输液，q2w)，直至发生病情进展、弗成接管的毒性回响、退出研究或研究完结。首要终点为ORR。研究者还评估了无进展生存(PFS)、总生存(OS)和平安性。

疗效究竟显露：截止2019年4月30日，整体人群（N=43）切实认客观缓解率为51.2%（22/43），疾病掌握率为90.7%（39/43）。客观缓解率较高的亚组人群为：HER2高表达受试者（66.7%），肝转移受试者（60.0%），既往接管过PD-1/PD-L1按捺剂治疗的受试者（62.5%），既往仅接管过一线治疗的受试者（54.8%）。生存究竟显露：中位PFS为6.9个月（95%置信区间：4.2，7.8）。平安性究竟显露：最常见的不良回响为：感受减退、脱发和白细胞计数削减（均为55.9%），最常见的3/4级不良回响为感受减退（16.3%）和中性粒细胞削减（14.0%）。

研究配景与目的

“膀胱尿路上皮癌是仅次于乳腺癌、胃癌的第三大HER2高表达的肿瘤。”

今朝对于膀胱尿路上皮癌的一线治疗方案首要是化疗。化疗的ORR高，然则无进展生存（PFS）时间短，疾病缓解后很快显现进展。尽管比来一、两年免疫治疗的确改变了很多肿瘤（包罗膀胱癌）的治疗近况，但ORR也就盘桓在20%摆布，并且好多患者其实并不克从免疫治疗中获益，是以让我们看到了免疫治疗用于膀胱尿路上皮癌的局限性。此外，对于难治的患者，如：肝转移或特别部位转移的患者，治疗对照棘手，甚至接管免疫治疗也无效。

所以，近些年，业界一向在索求有没有响应的靶向药物治疗。众所周知，膀胱尿路上皮癌是仅次于乳腺癌、胃癌的第三大HER2高表达的肿瘤。在膀胱尿路上皮癌中，HER2高表达的人群占10%～20%。国外开展的系统研究认为ErbB2通路（也就是HER2通路）是这部门人群的发生、成长驱动基因。所以我们认为，针对HER2通路的靶向按捺，可以按捺肿瘤的生长活跃，并且这也相符如今肿瘤的治疗理念——精准分层。

既往有临床研究显露，靶向HER2表达的药物治疗晚期膀胱尿路上皮癌能有部门疗效，但非常遗憾的是，未能被后续的临床研究所证实。在这些研究根蒂上，我们推想，经由抗体偶联药物（ADC）的特别药物感化机制，有或者带来靶向HER2高表达疗效的提高。

研究究竟与意义

“研究发现令人震惊，示意出令人兴奋的ORR。”

这项临床研究原本规划入组60～80例患者，但实际只纳入了40多例患者，这是因为RC48-ADC示意出显著的客观疗效，从而提前完结了研究。

不适合免疫治疗而且HER2高表达的晚期膀胱尿路上皮癌患者是这项研究的方针人群，他们是今朝临床治疗的难点和难以冲破的逆境，而这项研究显露出RC48-ADC对这部门患者的客观缓解率（ORR）能够达到50%～60%，稀奇是对免疫治疗无效的人群，如：肝转移的患者（在本研究中快要占一半），ORR同样能达到50%～60%，就纯真药物治疗肝转移的晚期膀胱尿路上皮癌的疗效而言，无疑是令人震惊的，也是令人感应兴奋的冲破，因为多数情形下我们对于肝转移的患者往往都是一筹莫展。

研究的立异性

 “分歧于此前雷同研究多以失败了结，本研究成功的奥秘就在于应用了立异药。”

既往靶向HER2表达的晚期膀胱癌的研究多数以失败了结，之所以这项研究能取得这么好的ORR，要害就在于立异性地采纳并施展了ADC的机制——靶向HER2的单克隆抗体+细胞毒药物，增加了靶向治疗的疗效。

将来研究偏向

“RC48-ADC争夺完成..临床研究造福更多患者。”

1.凭据申办方与国度有关部门的沟通情形，2018岁尾已经在全国多家中心开展要害..临床研究，其入组尺度为既往吉西他滨、紫杉醇及铂类化疗失败的患者，今朝仍在持续招募受试者，争夺尽快完成响应..临床研究工作，为更多的HER2阳性晚期尿路上皮癌患者带来进展。

2.下一步将开展的临床治疗策略研究。

➤今朝RC48-ADC对于筛选的HER2高表达的晚期膀胱尿路上皮癌人群的ORR能达到50%～60%，如斯高的ORR已经跨越了今朝国内一线化疗能达到的疗效，是否有或者筛选患者用于一线治疗，此外我们研究中发现对于HER2阳性但FISH检测阴性的患者依然有40%以上的有效率，是以对于HER2表达阴性的病人，是否能够进行响应的测验，相关研究工作即将启动。

➤与免疫治疗的联用：既然RC48-ADC能取得这么高的ORR，那么我们推想，若是将RC48-ADC与免疫治疗结合起来应用，是否会给HER2阳性的晚期膀胱尿路上皮癌患者带来更大获益？

开展临床研究的经验分享

一项好的临床研究，高质量的研究设计方案尤为主要，在执行的过程中，研究者应严厉按照研究设计的方案，遴选合适的患者人群。什么是合适的患者人群呢？除了患者需要相符入选、清扫尺度外，研究者还应该对患者从治疗中获益的或者性进行评估，这是临床研究质量的前期包管。

临床试验过程中执行GCP原则是毋庸置疑的，此外，研究设计方案中的细节要求也不克忽略，包罗细密监测患者用药后显现的不良回响、接管纪律的复查等。

而且，作为研究者还要对临床研究进行好多预判。这是因为临床研究具有很多不确定性，包罗治疗的风险、治疗的疗效等，研究者需要做好前期的预判，并制订响应的预期规划，针对患者或者显现的不良回响（稀奇是高危不良回响）作好前期预备。这些细节规划对于临床研究的质量、患者的依从性、患者介入临床研究的平安性都是满有把握的保障。

盛锡楠传授介入壁报商议