周末文摘 | FDA对吸入粉雾剂的体内外生物等效性研究介绍

【摘要】吸入给药是防治哮喘、慢性壅塞性肺疾病等呼吸道疾病的首选给药体式。常见的吸入给药制剂包罗：定量吸入气雾剂（metered dose inhaler，MDI，又分为口腔气雾剂、鼻腔气雾剂）、吸入粉雾剂（dry powder inhaler，DPI，又称干粉吸入剂）、吸入溶液和水溶性鼻腔气雾剂等。仿制药吸入给药的生物等效性研究一样难度较大。本文介绍了FDA对干粉吸入剂的生物等效性研究方面的建议，剖析了吸入制剂的特点、FDA介绍的研究方式等，为我国干粉吸入剂的研发和监管供应思虑。

【要害词】吸入粉雾剂；生物等效性研究

吸入给药是指一种或一种以上的药物经特别给药装配，进入呼吸道深处的肺部，施展局部或全身感化的给药体式。其感化部位为肺部，因为肺部的特别生理构造使之与其他途径比拟，在药物接收上拥有显着的优势。肺部接收外观积大、毛细血管网雄厚，并且肺泡上皮细胞层薄，从而使得物质交流距离短、速度快；肺部的生物代谢酶分布集中，生物活性低从而削减对卵白质的水解，使得卵白质和多肽易经由肺泡外观被快速接收，而且肺部给药能够避免肝脏首过效应。近年来，跟着呼吸系统疾病发病率增加，以及吸入给药在治疗局部或全身性疾病的上述优势，吸入治疗被多国介绍为防治哮喘、慢性壅塞性肺疾病等呼吸道疾病的首选给药体式。吸入给药的显著特点为吸入药物的肺部沉积量远小于药物标示量。其原因多为以下几方面：小部门药物残留于给药装配或消散在空气中；一部门沉积在其他部位如口腔、鼻腔未起到疗效；还有一部门沉积在咽部，被吞咽进入胃肠道，然后经由肝脏代谢后进入血轮回。是以实际上的肺部的沉积量只有设定标示剂量的10%~30%，更因为装配的差别及吸入方式的分歧，吸入药物的肺部沉积量会发生很大的差别。并且因为其为局部起效，系统露出量与药效无直接相关性，难以用常规的方式来评价其与原研制剂的生物等效性（Bioequivalence，BE），至今国内尚未有完整的评价系统。本文凭据吸入制剂的剂型分类及特点，连系美国食品药品监视治理局（U.S.Food&Drug Adminstration，FDA）近年发布的相关指南^[1-5]，介绍了FDA对干粉吸入制剂提出的生物等效性研究方式的介绍定见。

经肺给药（吸入剂）装配首要有雾化吸入器、定量吸入器和干粉吸入器。干粉吸入剂又称为吸入粉雾剂（dry powder inhalation，DPI），系指微粉化药物或载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装配，由患者自动吸入雾化药物至肺部的制剂。今朝，按设计可分为预混型和储库型DPI，两者都能够在患者零丁把持下或在某种设备的助力下吸入使用。预混型DPI预先将必然剂量的药物或部门剂量的药物置于某种装配单元中（单个或多个剂量装于泡罩、胶囊或其他腔体内），在患者使用前插入递送装配，然后响应剂量的药物可由患者将制剂从预先计量好的单元吸出，或转移到计量室进一步使用。储库型DPI内置一个可容纳药物供多次使用的储藏器，患者使用过程中经由装配进行计量。DPI的设计普遍，好多产物具有奇特的设计特征，在斥地支撑申报资料的内容方面将面临一个挑战。无论DPI若何设计，最要害的属性是剂量的重现性和粒度分布，在整个有效期内连结这些方面的质量和在患者使用下保障装配在整个寿射中的功能将是一个艰难的挑战。

DPI与传统药物比拟存在好多差别，尤其是处方、生产、储药器和密封系统、装配及中央体与终产物的掌握。吸入装配及其所有部件，包罗所有珍爱性包装（如铝箔袋）连同处方一路配合组成了药品，其剂量、装配的机能及后续的临床疗效或者直接取决于吸入装配的设计。患者吸入处方的部门，由掌握在必然合适的粒度局限且分布平均的药物（如微粉化或喷雾干燥）或药物夹杂辅料载体构成。

DPI不使用抛射剂，避免了抛射剂对大气层臭氧层的损坏；不使用压力容器使得装配简洁易用；而且粉末制剂适合卵白质和多肽，不受药物消融度的影响，但应稀奇注重防止药物吸潮。DPI给药的要害是药物的微粉化。吸入给药治疗肺部疾病的制剂，其有效性取决于药物肺部沉积量。药物可否达到肺部与药物粒径亲切相关，一样认为空气动力学粒径＜6.5μm的粒子是可在呼吸道深部和肺部沉积的有效粒子。

因为吸入制剂对粒径和吸入体式的要求较高，每次吸入的量较难一致。药物达到起效部位并不是首要发生在体轮回接收后，药物粒子措置发生在局部，然后才被接收并在局部起效。固然局部起效的药物也有或者发生全身感化，但血浆浓度并不克反映达到局部起效的药物的量。吸入制剂给药后的系统露出量来自于两部门：肺部接收进入体轮回和吞咽进入胃肠道接收进入体轮回。是以采用常规的以药代动力学为终点指标的生物等效性评价方式不足以评价两种吸入剂的生物等效性，吸入制剂一样需要考虑局部感化部位药物的等效和系统露出量（接收量）的等效。FDA介绍采用体外和体内研究相连系的方式竖立受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA除发布了一样性的行业指南“局部感化的鼻气雾剂和鼻喷雾剂生物行使度和生物等效性研究指南（2013年）”外^[1]，还发布了一系列针对个体药物的指南，个中粉雾剂包罗布地奈德和噻托溴铵^[4-5]。本文凭据这些指南的精神，介绍FDA对粉物剂生物等效性的要求。

1. 体外方式

对于吸入制剂，一样建议仿制药与对照药的处方种类和用量（Q1/Q2）一致，即辅料种类与对照药沟通，辅料用量与对照药根基一致（±5%局限内）^[1-3]。Q1和Q2一致、容器装配和密封系统一致、体外等效性将包管药物有效运输至呼吸道和胃肠道。介绍采用单喷含量和空气动力学粒径分布的群体生物等效性剖析评价受试制剂和参比制剂的体外生物等效性。要求至少使用三个批次受试制剂和参比制剂，每批次不少于10个单元单子。受试制剂的3批应该至少由3批分歧的原料药、辅料和容器系统生产获得。DPI在最佳测试前提下经由喷嘴的递送剂量平均度测试，气流量和总接收体积都应进行彻底地评估，以获得最佳测试前提，建议经由装配的气体体积为2L。磨练尺度和测定项目能够同时应用于储库型和预混型（如泡罩、胶囊）DPI，对于储库型DPI，应确立和检测首吸剂量、剂量中位数和标示末吸剂量的递送剂量平均度。此外，预混型DPI的递送剂量平均度应使用零丁的测试和磨练尺度进行掌握^[3]。

1.1 单喷含量（single actuation content，SAC）

凭据产物标示的喷数，在产物开启后首次吸入、标示喷数的50%阶段和标示喷数末次吸入阶段开展单喷含量研究，按照30L/min，60L/min和90L/min流速，采用经由验证的检测方式和适当的器材测定单喷含量。每次检测喷数应为1次。经由运输系统的空气抽吸体积应为2L。采用单喷含量的群体生物等效性剖析评价生物等效性。

1.2 空气动力学粒径分布（aerodynamic particle size distribution，APSD）

与传统制剂比拟，递送出制剂的粒度分布对于吸入制剂来说是更为主要的掌握体式，具体参数取决于处方、阀门和喷嘴。制剂的空气动力学粒径分布往往受产物的喷雾特征和其他身分影响，而非零丁测定各悬浮颗粒的最初粒径。空气动力学粒径分布测试应在产物首喷和末喷时采用28.3L/min或30L/min、60L/min和90L/min的流速进行，采用经由验证的检测方式测定空气动力学。每个单元单子的空气动力学粒径分布测定应采用凭据验证方式活络度判断的最小吸入次数进行。经由输送系统的空气抽吸体积应为4L。

生物等效性评价依据：基于冲击式采样器药物沉降量的群体生物等效性，同时将代表串级冲击式采样器中药物措置的串级冲击式采样曲线，与质量中位空气动力学直径（mass median aerodynamic diameter，MMAD）、几许尺度差（geometric standard deviation，GSD）和微粒质量（fine particle mass，FPM）作为等同于空气动力学粒径分布的支撑性证据。

1.3 群体生物等效性评价方式^[3-4]

群体生物等效性较量可分为以下几步进行较量：

i. 竖立群体生物等效性尺度

群体生物等效性尺度：

对于只在一个阶段（m=1）采集的数据请忽略较量过程中E₂和E_4s及其相对应的H和U术语。对于在多于1个阶段(m≥2)采集的数据，请使用上述方程。

置信区间上限界值的获得方式是凭据两个FDA指导原则：①1999年6月指导原则草案的统计信息和1999年8月18日发布的体外生物等效性统计^[8]，以及工业指导原则草案：局部感化的鼻气雾剂和鼻喷雾剂生物行使度和生物等效性研究（2003年4月）^[1]；②工业指导原则：竖立生物等效性的统计方式（2001年1月）^[9]。该概念改编自使用T分布的两序列、周围期研究设计方式。

受试制剂等效于参比制剂，下列前提必需知足：

线性化尺度95% 置信区间上限H_η必需≤ 0

当体外数据不克知足生物等效性尺度时，鼓励申请人调整试验制剂以相符体外生物等效性。体内研究的活络度或者不克检测出受试制剂和参比制剂的潜在差别，是以在体外研究失败的情形下，体内研究数据不足以支撑等效性结论。

2. 体内药代动力学研究

在空肚状况下进行受试制剂和参比制剂的单剂量、两周期、双交叉的生物等效性研究。给药剂量应采用活络剖析方式能充裕表征PK曲线的最小吸入次数。受试人群采用健康男性和非孕女性人群。在每次给药前，应对纳入的受试者采用表征的方式进行吸入干粉剂的使用..，以确保吸入流速的一致性和吸入时程的一致性。受试者应按照解说书如下把持：每次给药后漱口并将漱口水吐出，不得吞咽漱口水。其他常规试验要求拜见《以药代动力学参数为终点指标的生物等效性研究》^[9]指导原则。

生物等效性判断依据为受试制剂和参比制剂的药时曲线下面积（area under curve，AUC）和峰浓度（peak of concentration，Cmax）几许均值比值的90%的置信区间落在80%~125%局限内。

3. 对照性临床终点生物等效性研究

介绍采用受试制剂和参比制剂最低规格的临床终点生物等效性研究。进行随机、多剂量、抚慰剂对照、平行组设计，至少包罗两周抚慰剂导入期和周围抚慰剂、受试制剂和参比制剂的治疗周期。

研究起头前应至少进行两周的抚慰剂导入期，用以洗脱皮质类固醇类和/或长效支气管扩张剂等根蒂用药带来的影响，竖立第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV₁）基线值。BE研究终点：周围治疗期最后一天吸入给药前的早长进行FEV₁测定值。首要终点应进行基线校正（与基线比拟的转变）。FEV₁基线测定究竟为周围治疗期第一天早晨给药前至少两次测定的FEV₁均值。样品采集时间介绍与周围治疗期最后一天采集时间相对应的沟通时间点。

研究方案应预先划定哮喘恶化的界说；考虑到病人的平安性应预先划定清扫尺度；方案应预先划定受试者的依从性（好比服用至少75%和不跨越125%的研究剂量），并划定若何证实依从性，如患者日志；为了确保研究的活络性，受试制剂和参比制剂BE研究的首要终点指标均应优于抚慰剂（P<0.05）；申办方应确保入选充裕数量的受试者，来证实受试制剂和参比制剂的生物等效性；应在数据集中供应归并用药的起头日期和竣事日期，并注明用药原因，应明确注释归并用药是否在基线接见期前、研究时代或二者都有；岂论是否与治疗有关，所有不良回响（adverse event，AE）均应申报，每个AE须包罗肇端日期，AE描述、严重水平，与研究药物的相关性、所接纳的办法、究竟息争决日期。

首要终点指标：周围治疗期最后一天早上吸入制剂给药前的FEV₁。

生物等效性依据：首要终点指标的T/R 比值的90% 的置信区间应落在80%~125% 限度之间。

4. 吸入剂仿制药的注重事项

剂型：介绍受试制剂与参比制剂有沟通的Q1（辅料种类与对照药沟通）和Q2（辅料用量与对照药根基一致，差别不跨越±5%）。

若是申办方使用的受试制剂的Q2分歧，应注释为何不使用与参比制剂Q2沟通的辅料用量。此外，申办方应供应制剂研究数据，包罗多种药物与辅料比例的体外实验，T和R制剂所有比例的上下组合。

装配：介绍受试制剂具有如下特征：①被动（呼吸启动）装配；②多剂量形式的计量装配；③与参比制剂沟通的剂量；④与参比制剂雷同的外部把持法式；⑤与参比制剂巨细和外形雷同；⑥与参比制剂的装配阻力有可比性；⑦剂量指示器或计数器。此外，应进行体外和使用研究支撑受试制剂的功能正确性和坚硬性。

吸入制剂因为给药装配的特别性和递药部位的特别性，决意了其生物等效性评价的复杂性。分歧于通俗口服制剂体内露出量一致即可判断生物等效，吸入制剂需连系体外研究、体内露出量研究和药效研究加权评估，才可以确保仿制药和原研药的生物等效性。是以，吸入制剂仿制药的斥地难度大，手艺要求也对照复杂。国际上分歧监管机构的要求也不尽一致。今朝，我国尚未形成对仿制药吸入制剂的统一熟悉，在仿制药评价时，建议借鉴欧盟^[6-7]、美国等蓬勃国度和区域的进步经验^[1-5]，提高我国吸入制剂的水平。相信跟着我国指导原则系统的络续完美和工业界对吸入制剂熟悉水平的提高，我国吸入制剂的质量和疗效也会络续提拔。