用了20年的癌症药物，能治疗帕金森病吗？ | 专访(2)

[原文来自：www.ii77.com]

Milton Werner博士：我们认为确定c-Abl激酶是帕金森病发病过程的主要驱动因素，是一个开创性的发现，这为帕金森病的发展机制提供了重要线索，并指出了具体的潜在治疗干预措施。至于其他必要的科学突破包括：帕金森病是何时开始，这是一个主要的未知项。缺乏早期发病和疾病进展的标志物是药物开发的关键需求。

Inhibikase和其他公司有证据表明，一个古老假设——帕金森病在胃肠道开始，然后扩散到中枢神经系统——这可能是真的。多个实验室已经发现，可以通过在胃肠道中启动这一过程来引发帕金森病。我们的研究人员还发现，治疗由聚集或错误折叠的α-突触..白引起的胃肠道中的神经变性可以在大脑中产生作用。最重要的需求不是生化突破，而是了解疾病是如何开始的，并在损伤发生之前确定一个识别早期疾病的敏感标志物。

Milton Werner博士：我认为帕金森病药物开发的最大障碍是缺乏对患者反应的客观测量。因为我们无法进入大脑来跟踪药物靶点的变化，所以我们只能依靠主观测量，比如病人走路、说话和转身的情况。虽然这些类型的测量可以提供临床信息，但不能直接与药物的效果是否产生积极的益处相关联。我们必须依靠动物模型来提供这些信息。

Milton Werner博士：帕金森病的遗传形式非常罕见——可能占5%-10%的病例。最常见的形式是散发性突变，从发展的角度看，主要的挑战是如何监控大脑中试图阻断的物质。我们没有完善的或易于定义的工具来衡量药物治疗在大脑中的作用——即使你知道大脑中的靶点，也无法在没有活检的情况下获得它，活检必须在脑干处进行，这显然无法对活人实施。

基因靶点会有帮助吗？我不这么认为。我们需要知道α-突触..白与什么有关，这可以提供一个早期标记。我们公司正在探索是否可以将“大脑状态”与神经元分泌到外周血中的生物标志物关联起来。我们和其他公司的一些研究都发现，这些物质可以从外周血中分离出来，我们的一些研究表明，这种方法可能会产生有用的信息，但目前还不清楚。当然，我们还有一个治疗大脑疾病的老问题：小分子药物不容易进入大脑。因此，更好地了解转运蛋白结构生物学可能对帕金森病小分子药物的开发产生重大影响。

在大分子/生物学方面：目前临床试验中至少有3个抗体项目，集中在去除大脑中的细胞外α-突触..白。所有这些都需要抗体治疗中突破性的尝试：每个患者每月给药12至15克。大多数抗体药物以0.3～3mg的剂量输送到人体。所以，这些试验向患者提供的治疗性抗体，其数量是正常量抗体药物的1000倍。虽然目前尚不清楚疗效，但我预计这种抗体负荷水平会产生严重且持久的副作用。

Milton Werner博士：Inhibikase坚持一种观点，认为在受影响的神经元中存在着控制帕金森病发展的明确生化路径。该路径通过LAG3和相关受体将错误折叠或聚集的α-突触..白转运到受影响的神经元中，一旦进入细胞内，就会触发生化级联反应，产生两种作用：c-Abl激酶化学修饰α-突触..白，生成毒性物质，驱动神经元内部的细胞死亡；化学修饰的α-突触..白通过LAG3受体从一个神经元转运到下一个神经元，从而推动疾病进展。

此外，正常的细胞有一种把不正常的蛋白质清除的机制，以保护神经元的存活，该过程也受c-Abl调节，有毒性的alpha synuclein聚集可以在神经元之间传递，进入细胞以后，会把神经元清理有害蛋白的机制抑制。这导致三种类型的神经细胞死亡。我们相信阻断c-Abl激酶将保留存活通路，以及防止进一步形成有毒形式的突触..白，防止它们在细胞间的扩散，我们和多个实验室正在合作进行这方面的研究。

因此，Inhibikase专注于开发一种c-Abl抑制剂，作为帕金森病的疾病修饰疗法。

Milton Werner博士：我们正在利用一个热门的治疗靶点和药物类别——c-Abl激酶抑制剂，作为改变帕金森病进展的新途径。这类分子在人类患者中有20年的使用历史，尽管之前仅用于肿瘤学领域。Inhibikase的药物开发..使我们能够开发一种更有效的新药，并保留这种已知药物的安全益处。我们已经证明，这种药物开发策略可以产生一种有效的新药，在帕金森病的动物模型中具有特殊的活性。