Cell：中国团队首揭秘HBV相关肝癌发生发展机制，为肝癌个性化治疗提供新策略

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肝癌已成为全球第四大癌症相关灭亡原因，个中肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）约占原发性肝脏恶性肿瘤的85%-90%，其最首要的病因是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的慢性传染，以及酗酒和代谢综合征。

尽管直接抗病毒治疗在治愈慢丙肝方面取得了成功，但今朝的抗病毒治疗只能削减而不克消弭HBV。据估量，全球有2.92亿人传染HBV，而在中国，HBV相关HCC约占总HCC病例的85%。

此前，包罗癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）项目在内的新一代基因测序研究已经描画出了HCC的遗传学图景，揭示了TP53、CTNNB1、TERT启动子等要害基因位点的驱动突变。不外，尚不清楚基因突变事实是若何影响HBV相关HCC表型的，仍需深入研究。

本月，顶级期刊《细胞》（Cell）在线揭橥了题为《Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma》（HBV相关肝细胞癌的整合卵白基因组学特征）的研究功效，该研究属于中国科学院上海药物研究所周虎团队、复旦大学从属中山病院樊嘉团队、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所嵬峨明团队的合作功效。

此项研究首次对HBV相关HCC进行了卵白质基因组学判定，共纳入来自中国的159例传染HBV的HCC患者的癌组织和配对癌旁肝组织样本，经由整合剖析两组样本的基因组、转录组、卵白质组和磷酸化卵白质组数据，揭示了多组学之间的关联和纷歧致性，以及要害旌旗和代谢途径的改变。同时，研究还发现了卵白质组数据整体上能够分为三类亚型，为HCC患者的个性化治疗以及预后判断供应了新策略。

1. 中国HBV相关HCC（CHCC-HBV）样本的卵白质基因组学特征

研究人员发现，中国肝癌突变谱（CHCC）与西方肝癌突变谱（TCGA）有几处分歧（图1B），相较于TCGA-HBV肝癌队列，AXIN1（18% vs 8%）、TSC2（7% vs 0%）、SMARCA2（5% vs 0%）等基因在中国HBV肝癌队列的突变频率较高，而CTNNB1（19% vs 35%），ARID1A（10% vs 16%）等基因的突变频率较低。

 图1 HBV相关HCC队列的突变谱

此外，研究人员发现35.2%（56/159）的CHCC-HBV样本具有马兜铃酸（AA）诱导的突变特征（简称AA特征），且突变倾向于未转录的DNA链（比例约为2:1）。AA已被世界卫生组织（WHO）列为Ⅰ类致癌物，其可导致DNA伤害和体细胞突变。

本次研究发现，存在AA特征的肿瘤样本的肿瘤突变负荷（TMB）是不存在AA特征的肿瘤样本的2倍（图1D）。与此相对应，与不存在AA特征的肿瘤样原形比，存在AA特征的肿瘤样本的新抗原（Neoantigen）数要凌驾2倍以上（图1D）。此外，存在AA特征的肿瘤样本中，CD8+ T细胞浸润密度显著增大，ICOS、OX40、PD-L1和LAG3的表达率也显著增高（图1E）。这些发现均表明，存在AA特征的HCC患者能够从免疫治疗中获益。总的来说，具有AA特征的HBV相关HCC是一个奇特的亚群，具有特别的临床病理和分子特征。

2. 凭据卵白质组数据能够将CHCC-HBV分为三个亚型

研究证实，卵白质组数据比转录组数据更能反映基因功能。研究人员凭据卵白质组数据将159例样天职为了三个亚组：（1）代谢驱动型（metabolism subgroup，S-Mb），代谢相关卵白和肝功能保留水平最高；（2）微情况失调型（Microenvironment dysregulated subgroup，S-Me），具有代谢和增殖卵白的中央表达水平，首要是免疫、炎性和基质卵白的下调；（3）增殖驱动型（Proliferation subgroup，S-Pf），特点是增殖卵白的增加。

我们发现这三类亚型与基因组不乱性与基因突变、TNM分期、肿瘤巨细、癌栓有无、甲胎卵白（AFP）及等临床特征都存在显著相关性（图2），而且这三类亚型患者的预后具有极其显著的不同，可为肝癌的个性化治疗和临床预后判断供应指导。

图2 三个亚型与临床病理的相关性

3. 肝代谢非常或者在HBV相关HCC中起到主要感化

研究人员发现，80.3%的肝脏特异性卵白质在肿瘤中表达下调，而胆固醇代谢的要害酶和谷氨酰胺代谢相关卵白在肿瘤中表达上调。此外，HBV卵白和HBV受体（SLC10A1）均下调。SLC10A1是一种可以将胆汁酸从新接收到肝细胞中的功能性转运卵白。其或者原因是肝癌发生是功能肝细胞向肿瘤细胞去分化的过程，这包罗肝脏特异性功能的损失，以及肝脏代谢功能的从新编程。

最后，作者透露：“我们发现，代谢改变或者是癌症晚期和不良临床终局最主要的影响身分。靶向调控代谢通路或者为有效治疗肝癌供应一条有进展的途径。我们的研究不光为根蒂研究供应了高质量的数据资源，也为HCC的临床特征供应了更多的生物学看法。”

医脉通编译整顿自：Qiang Gao, Hongwen Zhu, Liangqing Dong, et al. Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Cell. Oct 3, 2019. 

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.052