▎药明康德/报道

今日，由美国科学院和工程院双院士，哈佛大学（Harvard University）George Church传授和合成生物学家杨璐菡博士配合创立的eGenesis公司公布，完成数额为1亿美元的B轮融资。而在本年9月，在中国建立的eGenesis姊妹公司启函生物方才完成数额为2550万美元的A+轮融资。这两家公司的配合方针是使用世界进步的基因编纂手艺对猪的基因组进行编纂，生产可用于人体移植的平安有效的细胞、组织和器官，解决世界器官移植供体严重欠缺的问题。为何这两家公司受到投资人的青睐？异种移植离拯救患者生命还有多远？今天药明康德内容团队将为您介绍这一解决器官欠缺危机的主要手段。

[转载出处：www.ii77.com]

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图片起原：Pixabay

器官欠缺的危机

在eGenesis公司的网页上，列举着一系列显现器官移植供体欠缺的数字。在美国，有跨越11万人在守候器官移植来拯救他们的生命，每10分钟就会添加一名新的患者。天天，大约有20名患者因为等不到合适的移植器官而作古。近日在Science Immunology上揭橥的一篇综述表明，自1990年以来，美国器官移植需求的增进速度远远跨越了移植供体和可移植器官的增进速度。在中国，每年有30万适合器官移植体式治疗的患者，然则仅有1万多人可以获得器官移植的救治。

▲器官欠缺的成长趋势（图片起原：参考资料[1]）

跟着器官移植手艺的络续完美，它已经成为治疗肾功能衰竭和另外器官疾病患者的主要选择。然而，恰是因为器官移植手术的成功率上升，导致了更多患者适于接管这一手术治疗，加剧了移植器官的需乞降供给方面的严重失衡。

传统的移植器官来自作古的人群，然而因为大多数作古的人体内的器官并不适合进行移植（据统计只有不到1%的死者的器官能够用于移植），这一途径无法敏捷获得扩展，发生充沛的器官知足移植手术的需求。

而使用生物工程手段以干细胞或祖细胞为原材料构建或三维打印器官固然在概念验证上取得了很大的成功，然而今朝制造的器官都非常小，还无法在大型动物模型中使用。是以，使用另外哺乳动物（例如猪）的器官进行异种移植或者是解决器官欠缺危机的主要近期手段。

异种器官移植面临的挑战息争决法子

在上世纪90年月以来，大多数科学家们的共识是猪是最适合供应异种器官的动物。因为猪的器官与人类器官巨细相似，并且具有非常接近的组织学和生理学特征。阻碍猪的器官成功移植到人体的障碍首要是两方面，一方面是人体对异种器官的免疫排斥感化，这包罗人体中存在抗体和T/B淋巴细胞对猪器官的排斥。另一个原因是猪携带的一种对猪有益却会传染人类的病毒——猪内源性逆转录病毒（PERV）。这种病毒有或者激发雷同HIV的病毒传染。

在解决免疫排斥感化方面，曩昔30年的研究已经取得了长足的提高。经由使用基因工程，科学家们可以在猪的器官中表达调节人体免疫回响的卵白，敲除猪器官中引起人体免疫排斥回响的抗原。在非人灵长类模型中，猪的移植器官的存活时间从最初的几分钟，耽误到了几天、几个月。

▲提高异种器官存活时间方面的进展（图片起原：参考资料[1]）

客岁《天然》杂志上发布的一项研究中，德国慕尼黑大学（LMU Munich）的一支研究团队将经由基因工程革新的猪心脏移植到狒狒的体内。他们敲除了编码半乳糖基转移酶（galactosyltransferase）的基因，防止猪心脏发生导致急性免疫排斥回响的多糖，然后添加了表达人类CD46卵白和血栓调节卵白（thrombomodulin）的基因。CD46可以匡助按捺免疫系统的过激回响，而血栓调节卵白能够防止导致移植器官灭亡的血栓的发生。

实验究竟表明，猪的心脏在狒狒体内最长存活到了195天，打破了猪心脏在狒狒体内存活时间的记载。研究人员透露，使用更好的免疫按捺手段，他们有望将猪心脏的存活时间提高到1年。这将为在开展人体试验摊平道路。

CRISPR基因编纂手艺助力霸占PERV传染难题

eGenesis公司和启函生物则行使CRISPR基因编纂手艺，在解决PERV传染问题上获得了冲破。在2017年，eGenesis的研发团队揭橥在《科学》杂志上的论文表明，使用CRISPR-Cas9手艺，研究人员能够精准地让猪的原代细胞系（porcine primary cell line）中的所有PERV序列失活，随后培养出的小猪体内的PERV序列持续处于失活状况。这意味着，猪携带的PERV病毒序列或者带来的平安隐患，获得了成功的解决。这一研究发生的小猪“莱卡”也登上了《科学》杂志的封面。

图片起原：《科学》，Photo: K. Fan/eGenesis

CRISPR基因编纂的另一个优势在于，它能够高通量对猪的基因组进行编纂，除了让PERV序列失活以外，还能够用于解决上面提到的免疫排斥问题。eGenesis和启函生物的研究团队今朝已经可以使用CRISPR基因编纂手艺，在猪的基因组中更改几十处基因序列。这一手艺有望更为快速、平安地完成对猪基因组的点窜，发生适用于移植到人体的器官。

除了免疫排斥和PERV病毒传染问题以外，将猪器官移植到人体还需要解决的是器官巨细的问题。在狒狒中的试验表明，移植到狒狒中的猪心脏会持续生长，比平日狒狒的心脏要重62%。这会挤压另外维持生命的器官，而且导致动物的灭亡。不外科学家们在这方面也取得了进展，前面提到的德国团队使用CRISPR基因编纂手艺，将猪生长激素受体（GHR）基因封闭。这种方式可以将猪的重量从原先的360斤降到150斤摆布，与人类的体重更为接近。

没有器官欠缺的世界

今朝，多个研究团队已经接近开展临床试验，磨练猪器官在人体中的示意。eGenesis公司进展最快的研究项目是斥地用于肾脏移植的猪肾脏。而德国慕尼黑大学的研究团队已经拥有成产无菌猪器官的斥地中心，他们开展的第一项临床试验或者是将猪心脏用于耽误具有先本性心脏畸形儿童的生命。今朝，这些新生儿或者需要守候跨越3个月的时间才能获得一颗新的心脏，而在这三个月里，他们的灭亡率跨越50%。即使移植到体内的猪心脏无法陪伴患者平生，它们也能够为这些儿童争夺到贵重的时间。

eGenesis的结合创始人兼首席科学官杨璐菡博士曾经说：“我们正在起劲缔造一个告别器官欠缺的世界。我们终于拥有认识决以前无法解决的问题的对象。”固然还有好多问题需要解决，然则“无论若何，我们有责任将前沿科学转化为医学，拯救所有守候救治的患者。“

▲eGenesis的结合创始人兼首席科学官杨璐菡博士（图片起原：eGenesis官网）

我们等候这个告别器官欠缺的世界早日到来。

参考资料：
[1] Sykes and Sachs, (2019). Transplanting organs from pigs to humans. Science Immunology, DOI: 10.1126/sciimmunol.aau6298
[2] Meet the pigs that could solve the human organ transplant crisis. Retrieved November 4, 2019, from https://www.technologyreview.com/s/614653/meet-the-pigs-that-could-solve-the-human-organ-transplant-crises/
[3] 启函生物. Retrieved November 4, 2019, from http://www.qihanbio.com/tech/
[4] eGenesis Announces $100 Million Series B Financing. Retrieved November 7, 2019, from https://www.egenesisbio.com/egenesis-announces-100-million-series-b-financing/

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