紧随指南脚步，观GLP-1RA全面获益——GLP-1RA最新研究证据集锦

2019-12-31 03:02:54

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编者按：近年来，多项研究证实GLP-1受体感动剂（GLP-1RA）如利拉鲁肽和semaglutide具有降低血糖、减轻体重、调节血脂、降低血压、改善β细胞功能及低血糖平安性等临床优势，并且可显著降低2型糖尿病（T2DM）患者的心血管事件及慢性肾病发生风险。是以，其被《2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》介绍为T2DM归并ASCVD或极高/高心血管风险患者的一线用药。近期多项GLP-1RA相关研究究竟的揭橥，更是让这类药物成为人们存眷的核心。本文将总结其精辟，与读者分享！

基于循证，看GLP-1RA在T2DM归并ASCVD或极高/高心血管风险患者中的一线治疗地位

《2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》明确介绍对于T2DM归并ASCVD或极高/高心血管风险患者，无论其是否已应用二甲双胍治疗，均可启用GLP-1RA等具有心血管获益的降糖药物以改善心血管终局。这些介绍是基于近年来GLP-1RA的心血管评价研究（CVOT）如LEADER、SUSTAIN-6和PIONEER-6等研究究竟作出。

在LEADER研究中，对9340例心血管高危T2DM患者中位3.8年的随访发现，与抚慰剂比拟，利拉鲁肽治疗可显著降低首要心血管不良事件（MACE）（心血管灭亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）发生风险达13%。同时，利拉鲁肽还可显著降低心血管灭亡风险22%和总灭亡风险15%。在SUSTAIN-6研究中，对3297例心血管高危T2DM患者中位2.1年的随访发现，与抚慰剂比拟，超长效GLP-1RA semaglutide（打针剂型）可显著降低MACE发生风险达26%。在PIONEER-6研究中，对3183例心血管高危T2DM患者中位16个月的随访发现，与抚慰剂比拟，口服semaglutide与抚慰剂比拟可显著降低MACE发生风险达21%。同时，基于LEADER及SUSTAIN-6研究究竟中利拉鲁肽及semaglutide均可降低糖尿病肾脏终点事件风险，是以指南介绍对于eGFR>30 ml/min/1.73 ㎡的T2DM患者可采用GLP-1RA治疗。

聚焦前沿，看GLP-1RA对糖尿病归并心血管疾病及肾病的周全珍爱

在本年EASD2019年会上，陆续发布了多项GLP-1RA相关的最新研究功效，皆在从疾病治理的多维度来阐述GLP-1RA对糖尿病及其并发症治理的临床获益及机制。

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利拉鲁肽和semaglutide改善T2DM患者的心肾终局不受基线血压的影响（LA LEITER et al. PO-756. EASD2019）

LEITER等未来自LEADER及SUSTAIN-6研究的患者按照基线血压水等分为血压正常组（<120/80 mm Hg）、正常高值组（收缩压120~129 mm Hg，舒张压<80 mm Hg）、1级高血压组（收缩压130~139 mm Hg或舒张压80~89 mm Hg）和2级高血压组（收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg）。在每个血压分组中，患者的基线特征在抚慰剂组或治疗组均一致。

究竟显露，LEADER和SUSTAIN-6研究中70%以上的患者归并高血压（1、2级高血压），利拉鲁肽和semaglutide降低T2DM患者MACE及肾脏事件风险不受基线血压值的影响，交互P值无统计学差别（图1）。

图1. 利拉鲁肽和semaglutide对分歧基线血压分类的T2DM人群心肾终局影响

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利拉鲁肽和semaglutide改善T2DM患者的心血管终局不受既往是否归并微血管并发症的影响（B ZINMAN et al. PO-758. EASD 2019）

ZINMAN等将LEADER及SUSTAIN-6研究中的患者按照入组时是否归并微血管并发症进行分组，剖析既往归并/错误并微血管并发症对心肾终局的影响及利拉鲁肽和semaglutide对其心肾终局（心脏终局是由心血管灭亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的复合终点MACE；肾脏终局包罗新发或持续性卵白尿、血清肌酐加倍、终末期肾病或肾病灭亡）的改善感化。

究竟显露，LEADER研究中，62%（5761/9340）的患者有≥1个微血管病史，SUSTAIN-6研究中该比例为71%（2356/3297）。无论治疗与否，同时归并心血管及微血管并发症的患者，其MACE风险显著增加。无论是否归并微血管并发症，利拉鲁肽和semaglutide比拟抚慰剂均可降低患者的心血管风险（MACE交互P值0.97、0.09)，且可降低归并微血管并发症患者肾脏事件风险（利拉鲁肽组HR=0.72，95%CI：0.60~0.86, semaglutide组HR=0.57，95%CI：0.40~0.80)。

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利拉鲁肽和semaglutide均可显著降低T2DM患者每年肾功能的损失速度（V PERKOVIC et al. PO-998. EASD 2019）

PERKOVIC等剖析了利拉鲁肽或semaglutide对LEADER和SUSTAIN-6研究总人群及分歧基线eGFR人群（<60 vs.≥60 ml/min/1.73 ㎡）eGFR下降速度的影响。剖析采用线性回来的方式，用估量治疗差别（ETD）来评价eGFR年度下降斜率值。

究竟显露，与抚慰剂治疗比拟，利拉鲁肽和semaglutide均可显著降低患者总体人群的eGFR下降速度（利拉鲁肽组每年ETD：0.26 ml/min/1.73 ㎡，P=0.0009 ; semaglutide组每年ETD：0.87 ml/min/1.73 ㎡，P<0.0001）。对于eGFR<60 ml/min/1.73 ㎡患者，利拉鲁肽和semaglutide治疗改善eGFR下降速度加倍显著。

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利拉鲁肽改善T2DM患者心肾终局不受基线BMI的影响（S VERMA et al. PO-1164. EASD 2019）

VERMA等将LEADER研究中的患者按照基线BMI的分歧进行分组（<25 kg/㎡、25~30 kg/㎡、30~35 kg/㎡和≥35 kg/㎡）并采用COX比例风险回来模型评价利拉鲁肽和semaglutide的心肾终局。

究竟显露，与抚慰剂比拟，利拉鲁肽改善T2DM患者的心肾终局不受基线BMI的影响（MACE终点交互P值0.34，肾脏疾病交互P值0.92）（图2）。同时，利拉鲁肽可降低分歧BMI组患者体重，且随患者BMI增加，降低幅度增大。

图2. 利拉鲁肽和semaglutide对分歧基线血压分类的T2DM人群心肾终局影响

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GLP-1RA 改善T2DM 患者的β细胞功能机制研究（G.Ferri et al. OP-21. EASD 2019）

G. Ferri传授等评价了GLP-1RA对来自非糖尿病和T2DM器官捐募者胰岛的功能、超微构造和颗粒活动的影响。研究者将非糖尿病人群或T2DM患者的胰岛露出于高糖（16.7 mM 葡萄糖）或高脂（0.5 mM棕榈酸酯)情况中48小时离别和或不和1.0、10或100 nM GLP-1孵育，随后视察β细胞功能和超微构造及颗粒活动。

究竟显露，GLP-1RA治疗可显著改善T2DM人群胰岛的胰岛素排泄（胰岛素刺激指数ISI 由1.6±0.4增加至2.2±0.3，P<0.05），降低凋亡β细胞比例（由3.7±0.5%降至2.1±0.7%，P<0.05）。同时，可使因露出于高脂情况下降低的急性葡萄糖刺激下颗粒活动偏向趋于正常。

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GLP-1经由调节AMPK/mTOR 途径激活自噬以减轻糖尿病肾病（X. Zhuo et al. OP-78. EASD 2019）

既往的研究究竟显露，GLP-1RA能够按捺晚期糖基化终末期产品来珍爱肾小管上皮细胞及肾功能。来自中国香港的X. Zhuo等经由病理学搜检直接评价GLP-1对肾组织的影响。同时经由免疫组化方式剖析GLP-1对糖尿病大鼠肾小球LC3和P62表达的影响，采用RT-PCR 和western blotting方式剖析AMPK/mTOR 途径中卵白质的表达。

究竟显露，GLP-1可显著降低尿白卵白和改善肾脏病理改变，并促进肾小管上皮细胞HKC8和HEK293的增殖。此外，GLP-1可经由AMPK/mTOR旌旗通路和调节相关卵白的表达来加快自噬的历程。同时，GLP-1还能够按捺氧化应激，逆转Nrf2转位进入细胞核。是以在机制上，GLP-1的肾珍爱感化或者经由GLP-1受体-AMPK-mTOR-自噬-ROS旌旗轴来施展感化（图3）。

图3. GLP-1RA经由调节AMPK/mTOR途径的肾脏珍爱机制

总结

T2DM患者治理已从曩昔的强化血糖治理进展为对危险身分的周全治理。在存眷降糖同时珍爱心肾功能、改善心肾终局已成为目前糖尿病治理的主要策略。新指南的发布及最新研究功效的揭橥将开启GLP-1RA干涉T2DM患者多重代谢杂乱改善心肾终局的新时代！

（起原：《国际糖尿病》编纂部）

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