胃肠间质瘤≠胃癌或肠癌 | 临床必备

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外科手术是局限型无转移 GISTs 首选的治疗体式，但较多患者术后显现转移、复发。伊马替尼辅助治疗在防治肿瘤转移、复发方面施展着主要感化，但其在用药剂量和用药时间等方面仍有不少争议，对于肿瘤体积较大、初始弗成切除的 GISTs，新辅助治疗是其可考虑的一个选择。舒尼替尼及瑞戈菲尼在二、三线治疗中施展了主要感化，新药Ripretinib和Avapritinib问世，且在KIT和PDGFRA突变的GIST中显露了普遍的按捺感化。近年来鼓起的免疫治疗在胃肠间质瘤中仍处于索求阶段。

外科手术是局限型或潜在可切除 GISTs 患者的首选治疗体式，手术目的是达到 Ｒ0 切除，术中应尽量避免肿瘤碎裂，因为 GISTs 较少显现淋趋承转移，所以，GISTs 手术切除时并不需要常规进行淋趋承清扫。外科治疗GIST，要求以切缘阴性的完整肿瘤切除为尺度。切除局限至少距离肿瘤2~3 cm，也有报道为1~2 cm。总之，要包管肿瘤和存有微转移均获得有效切除。同时，在完全、彻底的根治性手术根蒂上，尽量保留胃肠道通行和原有功能。

在靶向药物显现之前，GIST对放疗和化疗均不敏感，首要依靠手术治疗，术后85% 的患者最终显现复发、转移。伊马替尼的问世不光显著耽误了晚期GIST 患者的生存期，而且术前伊马替尼治疗可缩小肿瘤体积，缩小手术局限，削减术中出血，将弗成切除的 GISTs 转换成可切除，削减多器官切除的或者性。对于术中或者引起大出血或肿瘤碎裂的伟大 GISTs( ＞10 cm) ，十二指肠、食管胃连系部及低位直肠等特别部位及肿瘤入侵主要器官术中或者引起伤害等 GISTs 患者可考虑新辅助治疗。

GISTs 的术后辅助治疗在降低肿瘤术后的复发、转移方面也逐渐展示出其独有的优势。近年来研究发现，约 50%的 GISTs 患者使用伊马替尼治疗有效，尚有 25% ～ 30%的患者可获得疾病不乱，但跟着时间的推移，大多数经伊马替尼治疗有效的患者显露出疾病进展且二线舒尼替尼或许三线瑞戈菲尼对其治疗有限，并有少数患者发生原发耐药和跨越对折患者发生继发耐药。由此，斥地出了更多的针对酪氨酸激酶按捺剂( tyrosine kinase inhibitors，TKI) 及其他靶点的药物以治疗伊马替尼耐药的患者。

伊马替尼作为 GISTs 的一线治疗药物，今朝介绍其用于进展期和转移性 GISTs 的辅助治疗，介绍剂量 400 mg / d。但伊马替尼辅助治疗切实切时间，今朝尚未给出。中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017 年版）介绍：①中度复发风险 ：非胃（首要为小肠、结直肠）起原的中危 GIST 危险度高于胃起原的中危 GIST，复发风险相对偏高 [48]，建议对非胃起原的 GIST，伊马替尼辅助治疗 3 年 ；胃起原的 GIST，伊马替尼辅助治疗 1 年。②高度复发风险 ：高度复发风险 GIST，辅助治疗时间至少 3年；发生肿瘤碎裂患者，能够考虑耽误辅助治疗时间。

舒尼替尼是一个针对 KIT、PDGFＲ、VEGFＲ 和 FLT-1/KDＲ 新型 TKI 多靶点靶向药物。在一项针对晚期弗成切除伊马替尼耐药的GISTs 随机、双盲、多中心 III 期空白对照的临床试验中发现，舒尼替尼组和空白对照组至肿瘤进展的平均时间离别为 27.3 周和 6.4 周( HＲ = 0.33，P ＜0.0001) ，舒尼替尼可以显著耽误伊马替尼耐药的GISTs 患者的 PFS。

在 2017 版中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识中亦介绍对于尺度剂量的伊马替尼治疗后显现普遍进展的 GISTs 患者，建议换用舒尼替尼或许选择伊马替尼增加剂量治疗，且将伊马替尼加量治疗放在换用舒尼替尼治疗之前，优先考虑换用舒尼替尼治疗。

2017 版 NCCN 指南( V2)对于伊马替尼一线治疗后显现局限至普遍进展的二线治疗亦介绍换用舒尼替尼( 1 类介绍) 或伊马替尼增量治疗( 2A 类介绍)。研究显露，及早换用舒尼替尼治疗的患者其至疾病进展时间可达到 10 个 月，较伊马替尼增量至 600 mg / d 或许 800 mg / d 后PFS 仅 3．9 个月获益显着，且其 3 /4 级不良回响发生率较低。舒尼替尼在儿童和年青年头成人伊马替尼耐药患者中示意出精巧的疾病掌握疗效，中位PFS 达到 15 个月，不良回响均可控。等候舒尼替尼更好的临床示意，以使更多的患者获益。

瑞戈菲尼是 GISTs 治疗的三线治疗多靶点药物，2013 年经 FDA 核准用于弗成切除且对其他 TKI 耐药的 GISTs 患者的治疗。在外显子 11 和 17 突变的人源 GISTs 异种移植瘤实验中，舒尼替尼较伊马替尼更能按捺肿瘤增殖。Schvartsman 等入组了 28 位对伊马替尼及舒尼替尼治疗失败的 GISTs 患者，120 mg / d 给药方案，中位PFS 为 8．7 个月，首要不良回响包罗乏力、手足综合症、体重下降和腹泻，3 /4 级不良回响达到 43%。而对于伊马替尼和舒尼替尼治疗均无效的 17 外显子突变的 GIST 患者，瑞戈菲尼治疗后其临床获益率( 完全或部门缓解及疾病不乱) 可达到 93．3%，中位PFS 为 22．1 个月，最常见的 3 级毒性是手足皮肤回响( 55．6%) ，其次是高血压( 27．8%) 。

陪伴有 PDGFＲA D816V 或 D842V突变的 GISTs 患者对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈菲尼

三种 TKI 显露出原发耐药，而Avapritinib则被发现能显著按捺 PDGFＲA D816V 突变的活性。

美国时间2020年1月9日，美国食品药物监视治理局（FDA）核准选择性KIT和PDGFRA突变激酶按捺剂Avapritinib用于治疗特定类型的弗成切除或转移性成人GIST——即PDGFRA-18号外显子突变阳性，包罗PDGFRA D842V突变。Avapritinib是首个被核准用于治疗PDGFRA-18号外显子突变阳性GIST患者群体的正确靶向疗法。

此次FDA授予的完全核准基于I期NAVIGATOR研究的疗效究竟，以及Avapritinib多个临床试验的综合平安性究竟。在43例PDGFRA-18号外显子突变阳性的GIST患者中（个中38例有PDGFRAD842V突变），接管Ayvakit治疗后的总缓解率（ORR）达到84%（95%CI=69%，93%），个中完全缓解率（CR）达到7%；固然未达到中位缓解持续时间（mDOR），但61%的18号外显子突变应答患者的缓解持续时间达到6个月或更长（31%的持续缓解患者的随访时间少于6个月）。

最常见的不良回响（>20%）为水肿、恶心、委靡/乏力、认知障碍、吐逆、食欲下降、腹泻、发色改变、流泪增多、腹痛、便秘、皮疹和头晕。Avapritinib的显现，给对TKI 耐药的 PDGFＲA D842V 突变的患者带来了进展。

Ripretinib（DCC-2618）是一种新型口服KIT和PDGFRA激酶按捺剂。Ripretinib可强效按捺普遍的KIT和PDGFRA激酶分歧突变形式，包罗继发性耐药突变和难治性原发突变。Ripretinib经由优化按捺剂与KIT和PDGFRA区域的连系，掌握开关介导的激酶活性构象激活，使这些致癌激酶变为非活性构象。

INVICTUS是一项在既往接管≥3线治疗（包罗伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼）的晚期胃肠间质瘤患者中进行的随机、双盲、抚慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究。2019年ESMO会议上发布了首要研究究竟，研究表明，ripretinib达到了改善患者无进展生存期（PFS）的首要终点。与抚慰剂比拟，接管Ripretinib治疗的患者疾病进展或灭亡风险降低了85%，中位PFS为6.3个月，而抚慰剂组为1.0个月（HR=0.15, 95% CI 0.09~0.25；P<0.0001）。在所有评估过的亚组中均可视察到这一PFS获益。

近年来，亦有针对 GIST 中分歧突变靶点的新型药物显现，免疫治疗也正受到越来越多的GISTs 研究者存眷，等候他们拥有更好示意走向临床应用。

参考文献：

[1]中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家... 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017年版)[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018(01):31-43.

[2]熊建波, 罗贤施, 李正荣, et al. 胃肠间质瘤治疗新进展[J]. 医学研究生学报, 2019, 32(01):100-104.

[3]FDA approves the first targeted therapy to treat a rare mutation in patients with gastrointestinal stromal tumors

[4]INVICTUS: A Phase 3, INterVentional, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of Ripretinib as ≥4th-Line Therapy In Patients With AdvanCed Gastrointestinal Stromal TUmorS (GIST) Who have Received Treatment With Prior Anticancer Therapies (NCT03353753). 2019 ESMO, LBA87.